FARMACOVIGILÂNCIA UMA RESPONSABILIDADE COMPARTILHADA

1. FARMACOVIGILÂNCIA UMARESPONSABILIDADE COMPARTILHADA Profª. Drª. Lia Lusitana Cardozo de Castro

2. HISTÓRICO 1950 Cloranfenicol: anemia aplástica; 1952 Myler side effécts of drugs; 1960 FDA-RAM - Programas hospitalares; 1961 Hipótese da Talidomida; Carta de McBride ao Lancet 16.12.1961 1966 OMS conceitua FARMACOVIGILÂNCIA: conjunto de procedimentos: detecção, registro e avaliação das reações adversas para determinação de sua incidência, gravidade e relação de causalidade, com a forma de dosificação de um medicamento ou fórmula magistral com o objetivo último da prevenção baseado no estudo sistemático e pluridisciplinar das ações dos medicamentos (Norma 425). 1968 Estudos epidemiológicos estabelecem relação de causa e efeito entre exposição intrauterina a talidomida e deformação do feto.

3. FARMACOVIGILÂNCIA HISTÓRICO O conceito de vigilância origina-se de atividades de saúde pública desenvolvidas para controlar e prevenir doenças na comunidade. Bills of Mortality - John Graut - 1662 Polícia médica - Peter Frank - 1776 Departamento de estatística do cartório geral da Inglaterra e País de Gales - William Farr - criador do moderno conceito de vigilância.- 1839. VIGILÂNCIA DE DOENÇAS - 1963 Atenção contínua sobre a distribuição e tendência da incidência através da coleta sistemática avaliação da notificação de morbi-mortalidade e de outros dados pertinentes (Languimir, 1963).

4. CONCEITO DE FARMACOVIGILÂNCIA . A Organização Mundial da Saúde define Farmacovigilância, como a ciência e atividades relativas, a detecção, avaliação e prevenção de efeitos adversos ou outros possíveis problemas relativos ao uso de medicamentos. (WHO 2002)

5. PRINCIPAIS OBJETIVOS DA FARMACOVIGILÂNCIA • Detecção precoce de reações adversas e interações desconhecidas; • Detecção do aumento de reações adversas conhecidas. • Identificação de fatores de risco e possíveis mecanismos das reações adversas • Estimativa quantitativa da relação risco/benefício, análise e disseminação da informação necessária a melhoria da prescrição e regulação da utilização dos medicamentos.

6. PRINCIPAIS METAS DA FARMACOVIGILÂNCIA • Uso seguro e racional dos medicamentos; • Avaliação e comunicação do risco beneficio dos medicamentos disponíveis no mercado; • Educação e Informação dos Pacientes.

7. REAÇÕES ADVERSAS • CONCEITO • Reação adversa é uma resposta lesiva, não desejada e se apresenta com doses habitualmente utilizadas na espécie humana. (OMS - 1972) • REAÇÕES TIPO “A” • Dose/dependentes, previsíveis, leves. Podem ser tratadas pela simples redução da droga. • Hipóteses: • - Os indivíduos receberam drogas a mais que o adequado; • - Usou-se a dosagem adequada mas o indivíduo metaboliza ou excreta muito lentamente, produzindo níveis sanguíneos muitos altos; • - Os níveis sanguíneos podem ser os esperados mas o indivíduo é muito sensível a eles.

8. REAÇÕES ADVERSAS REAÇÕES TIPO “B” Raras, não são dependentes da dose, imprevisíveis e sérias. Usualmente requerem a suspensão da droga. Podem ser caracterizadas como reações de hipersensibilidade, devido ao desencadeamento de processo imunológicos. Muito difíceis de prever e representam o principal enfoque do estudo de farmacovigilancia. REAÇÕES TIPO “C” Aumento da freqüência das doenças espontâneas (ex.: tumor mamário em usuárias de contraceptivos orais) Ocorre em um intervalo aleatório de tempo ou após longa indução de tempo geralmente característico, grave, persistente Mecanismo incerto

9. REAÇÕES ADVERSAS CARACTERÍSTICAS DAS REAÇÕES ADVERSAS (Rawlins e Thomson, 1977)

10. REAÇÕES ADVERSAS CLASSIFICAÇÃO QUANTO AO MECANISMO Garner & Watson, 1970

11. CLASSIFICAÇÃO DE REAÇÕES ADVERSAS QUANTO A MORBIDADE (GARDNER E WATSON – 1970)

12. EPIDEMIAS DE RAM COM GRAVES CONSEQÜÊNCIAS PARA AS POPULAÇÕES EXPOSTAS Fonte Carvajal. A. - Farmacoepidemiologia. Universidad de Valadolid, 1983

13. DESENVOLVIMENTO DE MEDICAMENTOS I - Período Pré-Clínico Ensaios visando obter um produto com as características físico-químicas que se necessitam Estudos de toxicidade em animais Estudos de mutagenicidade Estudos de Eficácia Fase I - Avaliação em voluntários com doses muito baixas Fase II - Avaliação com doentes. Precoce Tardia Fase III - Estudam a eficácia e toxicidade em amostras representativas da população Fase IV - Acompanhamento pós comercialização. FDA (cada 3 meses no 1° ano) (6 em 6 meses no 2° ano) (anualmente após o 2°ano).

14. FARMACOVIGILÂNCIA ASPECTOS CONCEITUAIS MONITORIZAÇAO - Conjunto de observações, que acumuladas, formam um conjunto de dados sobre determinado agravo que afeta a população. Sobre este conjunto de informações apoia-se um processo de análise e interpretação realizado por pessoal especializado, de modo que resulte a disseminação da informação para aqueles que necessitam conhecê-la, ao lado de recomendações e mesmo ações que possibilitem o efetivo controle da situação. FARMACOVIGILÂNCIA - Processo de identificação e resposta às alterações previamente conhecidas do binômio risco/ beneficio e das que podem surgir durante a comercialização dos medicamentos. (WALLER PC, COULSON RA, Wood) SM. Regulatory pharmacovigilance in the United Kingdom: current principies and pratice. Pharmacoepidemiol Drug Saf 1996;5;363-375. SISTEMA DE FARMACOVIGILÂNCIA - Conjunto hierarquizado de centros de farmacovigilância. Geralmente estruturado em Centros Regionais coordenados por um Centro Nacional.

15. Aspectos Conceituais

16. MÉTODOS EM FARMACOVIGILÂNCIA, FONTES E INFORMAÇÕES OBTIDAS Laporte & Tognoni - 1993

17. VIGILÂNCIA INTENSIVA EM PACIENTES HOSPITALIZADOS BASEADOS EM ESTUDOS DE COORTES Objetivos Fornecer Informações sobre o padrão de todas os fármacos usados em hospitais; Obter detalhes sobre reações adversas atribuíveis a fármacos usados em hospitais e determinar se os grupos especiais de pacientes apresentam riscos maior que outros; Obter Informações sobre a freqüência de reações adversas, conhecidas ou não, que põe em risco a vida durante a hospitalização; Identificar a associação entre drogas usadas pré-hospitalização e efeitos adversos causados durante a hospitalização.

18. A DETENÇÃO DE REAÇÕES ADVERSAS POR VIGILÂNCIA INTENSIVA DE PACIENTES HOSPITALIZADOS METODOLOGIA GERAL DO BOSTON COLLABORATIVE DRNG SURVEILLANCE PROGRAM (BCDSP) 1- Dados Sociológicos Gerais; 2- Hábitos Tóxicos Anteriores à Hospitalização; 3- Anamnese Farmacológica Anterior à Hospitalização; 4- Esquemas Terapêuticos Administrados; 5- Suspeitas de Reações Adversas Detectadas Durante a Hospitalização; 6- Caracterização do Estado Patológico Através de Diferentes Diagnósticos Estabelecidos pela Equipe Médica.

19. B.C.D.S.P,/RESULTADOS • ESTUDOS DESCRITIVOS SOBRE ADR • Efeitos fatais são raros • 24 óbitos/24.462 admissões; • 18 eram pacientes graves cuja morte esperada como resultado da hospitalizações; • 06 óbitos desnecessários; • 05 sobredoses de fluidos intravenosos; • 01 hipercalemia; • Reações adversas raras; • Anafilaxia, surdez, convulsão, efeitos extrapiramidais • 1119/38.812 hospitalizações/250.000 esquemas terapêuticos

20. SUBGRUPOS DE RISCOS • Heparina - mulheres > 60 anos = hemorragia no 7o. dia 2.652/38.812; • Aspirina - 91% - hemorragias gástricas; • Flurazepam - idosos altas doses excessiva sonolência; • Metildopa hipotensão não desejada 10% 1067 pacientes suspensão do tratamento; • Pesoldose/grau de hipertensão/função renal/hipotensão exagerada • Metildopa Prevenível com ajuste do dose.

21. APLICAÇÕES PARTICULARES DO B.C.D.S.P ESTUDOS DE UTILIZAÇÃO DE DROGAS Comparação de padrões de consumo em países diferentes Escócia x EEUU Americanos recebem 2 vezes mais drogas que os escoceses e tem 2 vezes mais reações adversas, embora a relação ADR/fármaco seja a mesma. Permitem hipóteses sobre gastos desnecessários com medicamentos. 53% dos pacientes internados nos EEUU recebem fluídos intravenosos, versus, apenas 7% em Israel. Produzem conhecimento sobre estratégias de uso de fármacos e prevenção de ADRs.

22. ESTUDOS INTENSIVOS EM HOSPITAIS BASEADOS EM ESTUDOS DE COORTE • Vantagens • Produzir Informações primárias sobre medicamentos; • Produzir conhecimentos sobre fármacos usados em hospitais Inclusive padrões de uso; • Gerar hipóteses sobre reações adversas; • Testar hipóteses sobre reações adversas; • Produzir Informações sobre drogas usadas no passado próximo a internação; • Estudos que permitiram a farmacoepidemiologia emergir como metodologia científica; • A natureza colaborativa do trabalho permite comparações nacionais e Internacionais; • Permite o levantamento de dados demográficos dos pacientes; • Nos anos 70 foi produzida por este método importante informação publicada em Importantes revistas consolidando a área de farmacoepidemiologia; • Faz parte do hospital moderno um programa Informatizado de ADR.

23. ESTUDOS INTENSIVOS EM HOSPITAIS BASEADOS EM ESTUDOS DE COORTE • Desvantagens • Dispendioso; • Restrito a população hospitalizada e a fámacos usados em hospitais; • Fármacos usados em assistência primária e de uso contínuo só podem ser estudados indiretamente quando os pacientes são hospitalizados; • Eventos raros podem não ser detectados porque a população é pequena; • O sistema não compete com a notificação expontânea sob vários aspectos; • Necessita de bons registros (prontuários); • Necessita de padronização de procedimentos hospitalares; • Monitores treinados para documentar informações relevantes e características de prescrição para relacionar com ADR; • A informação acumulada exige análise sofisticada.

24. PROGRAMA INTERNACIONAL DE FARMACOVIGILÂNCIA DA OMS ASSEMBLÉIA MUNDIAL DA SAÚDE - Em conseqüência do desastre da talidomida, emite resoluções em 1962/63, solicitando ao Diretor Geral da OMS que inicie um programa para a promoção da segurança e da eficácia dos medicamentos. OMS - Convoca reuniões de peritos em 1964/65. FARMACOVILÂNCIA Norma 425/OMS - 1966 "Farmacovigilância é o conjunto de procedimentos de detecção registro e avaliação de reações adversas para determinação de sua incidência, gravidade e relação de causalidade com um medicamento, com base no estudo sistemático e pluridisciplinar das ações dos medicamentos e tendo como objetivo a prevenção destes eventos". PROGRAMA DE FARMACOVIGILÂNCIA DA OMS Sistema de cooperação internacional sob a responsabilidade da OMS, estabelecido inicialmente nos EEUU, em 1968, sendo depois transferido para Genebra e posteriormente para Upsala na Suécia.

26. S

28. PROCESSAMENTO DAS NOTIFICAÇÕES • DES – DIVISION OF EPIDEMIOLOGY AND • Notificação quinzenais • Revisão da qualidade dos dados • Avaliação da severidade da reação • Verificação do medicamento implicado • Reações sérias e não cadastradas tem uma análise mais aprofundada • Todas as notificações são microfilmadas e disponíveis para consulta • O sistema é associado a um software que permite obter respostas rápidas sobre seguranças de fórmulas.

29. Inicie aqui O evento tem relação temporal lógica com o uso do medicamento A relação causal é considerada remota Não Sim A relação causal é considerada possível Não Foi retirado o medicamento Sim A relação causal é considerada possível Foi observada diminuição do efeito após a retirada Não Sim Haveria probabilidade do evento ocorrer em outra condição clínica A relação causal é considerada possível Foi reintroduzido Não Não Sim A reação reapareceu após a reintrodução? A relação causal é considerada possível Não Sim A relação é considerada altamente provável Algorítmo da FDA para avaliação de casualidade de notificações de RAM

30. CARACTERÍSTICAS DO SISTEMA DE NOTIFICAÇÃO ESPONTÂNEA 1. É o sistema de pós comercialização mais barato e simples.Os centros de recolhimento e avaliação de notificação necessitam apenas de 2 pessoas. 2. É um estudo observacional e inclui toda a população. Não apresenta os problemas éticos dos ensaios clínicos. Não interfere na prescrição. 3. É um alerta, pois, notifica casos suspeitos .4. É a única maneira de se obter informações sobre eventos raros. 5.Tem se revelado importante, para detectar efeitos indesejáveis de produtos recentes. 6. Permite formar agregados de casos quando ocorre em tempo curto números consideráveis, que sugerem a retirada do medicamento do mercado. 7. É importante manter na INFORMAÇÃO DE RETORNO fluída como os notificadores, na qual conste a maneira de estabelecer contato com OS CENTROS DE FARMACOVIGILANCIA, relatórios conclusivos sobre a reação adversa notificada e remessa automática de boletins específicos.

31. SISTEMAS DE NOTIFICAÇAO ESPONTÂNEA LIMITAÇÕES 1) É quase impossível estabelecer uma reação causal entre um acontecimento adverso e um medicamento. 2) Somente a aparição sucessiva de um grande número de suspeitas num tempo relativamente curto, para um medicamento associado a uma reação adversa desconhecida apoiaria uma reação de causa e efeito. 3) A ausência de um grupo controle, a falta de denominador para o cálculo da incidência, a subnotificação e a flutuação das notificações conduzem a necessidade de sistemas complementares.

32. VANTAGENS • Reações adversas raras; • Reações em grupos especialmente suscetíveis; • Condições em que as reações mais freqüentemente ocorrem; • Taxas relativas; • Relatixamente barato; • Cobre todas as regiões, todos os profissionais de saúde, todos os medicamentos; • Impacto em Saúde Pública.

33. DESVANTAGENS • Não permite calcular taxa de incidência; • Subnotificação; • Drogas novas são mais notificadas; • Notificação pode ser influenciada, por fatores, corno artigos publicados etc.; • Capacidade dos profissionais de Saúde para Identificar ADR; • Limitações para determinar risco.

34. METODOS EM FARMACOVIGILANCIA ANALISE DE ESTATISTICAS VITAIS A ampla perspectiva da epidemiologia, preocupando-se com a distribuição dos agravos a saúde na população e não em um paciente isolado, permite detectar os efeitos indesejáveis produzidos pelos medicamentos a partir da análise da variação dos modelos de distribuição de certas doenças e a partir do estudo das taxas de morbidade e mortalidade. STOLLEY,PD, Dados de morbidad y mortalidad aplicados al estudio de los efectos ideseables producidos por drogas y medicamentos, cap 7(,P/131/144) in LAPORTE, JR 7 TOGNONI,G, Princípios de epidemiologia, del medicamento. Masson Salvat, 2* Ed. Barcelona, 1993

35. EPIDEMIA DE MORTES ENTRE ADULTOS JOVENS ASMÁTICOS ATRIBUÍDAS AO USO EXCESSIVO DE NEBULIZADORES POTENTES, Na Inglaterra as mortes por asma. Mantinham-se constantes nos últimos cem anos anteriores a 1960 a taxa era baixa, inferior a 0.5%por 100.000 hab. Em 1961 esta taxa começou aumentar rapidamente na faixa de 5 a 34 anos. Em 1967 a taxa de mortalidade por asma começou a diminuir, em 1970, voltou aos níveis anteriores a 1960.

36. ÍNDICE DE MORTALIDADE POR 100.000 HAB. Figura 8.1: Mortalidade anual por asma no grupo de idade compreendido entre 5 a 34 anos, de 1959 e 1968, na Inglaterra, País de Gales, Escócia, Irlanda, Austrália e Nova Zelândia (Adaptada de Stalley (1))

37. PRINCÍPIOS DE EPIDEMIOLOGIA DEL MEDICAMENTO TABLA 7-1. TASAS DE MORTALIDAD POR ASMA Y VENTAS PER CÁPITA DE AEROSOLES DE ISOPROTERENOL A CONCENTRACIÓN ELEVADA, POR PAÍSES, DE 1965 A 1967

38. MORTALIDADE POR ASMA NOVA EPIDEMIA NA NOVA ZELÂNDIA Na década de setenta ocorre o lançamento de um novo B adrenérgico. Fenoterol. Uma nova epidemia ocorre, estudos de casos e controle, associam o excesso de mortalidade a dose excessivamente alta com que o produto estava sendo usado. Estudo populacional realizado no Canadá, envolvendo 12.000 pacientes aponta o risco do uso de B adrenérgicos.

39. CLASSIFICAÇÃO DAS DOENÇAS EM RELAÇÃO AO RISCO CRITÉRIO DE JICK • JICK, H. ADVERSE DUG REACTIONS SPRING VERLAGG NEW YORK, 1986

40. COMPARAÇÃO DAS PRINCIPAIS TÉCNICAS DE DETECÇÃO DE REAÇÕES ADVERSAS A MEDICAMENTOS CARVAJAL, A. (1993)

41. FARMACOVIGILANCIA NO BRASIL

42. TALIDOMIDA: INFERNO AINDA ARDE

43. DESENVOLVIMENTO DA FARMACO VIGILÂNCIA NO BRASIL Amparo Legal/ Técnico /Científico.1976 – notificação sobre acidentes ou reações nocivas causadas por medicamentos à autoridade sanitária (Lei 6360) Portaria nº 577/ D.O.U. de 27.12.78 - Recomenda Câmara Técnica de Medicamentos do Conselho Nacional de Saúde em cumprimento do disposto no inciso XIV do artigo 23 do Regimento aprovado pela Portaria Ministerial nº 204 "adote as providências necessárias à viabilização de um sistema nacional de vigilância farmacológica, que terá como finalidade a notificação, registro e avaliação das reações adversas dos medicamentos registrados no Ministério da Saúde. Sugere a articulação da Câmara Técnica com o Centro de Processamento de Dados do Ministério da Saúde e Secretária de Vigilância Sanitária. (

44. CONSTITUIÇÃO BRASILEIRA (1988) • Lei Orgânica de Saúde (n° 8080, de 19/09/1990). Cap.III: Da organização, da Direção e da Gestão. Artigo III. Vigilância Sanitária e Farmacoepiderniológica. • Instrução normativa 01/94 - Esclarece que para renovação de registro é necessário que a empresa apresente o relatório de farmacovigilância, deduzindo-se, pois, a obrigatoriedade da existência de um Sistema de registro de RAMs nas Indústrias. • Portaria n° 40 de 09/05/95 - Secretaria Nacional de Vigilância Sanitária. Institui Comissão visando propor um Sistema Nacional de Farmacovigilância, com o objetivo de propor o Projeto do Centro Nacional de Farmacovigilância, apresentar a OMS o projeto brasileiro, coletar e analisar as RAMs e viabilizar o reconhecimento do Centro Brasileiro de Farmacovigilância pelo Centro Mundial de Upsala.

45. FARMACOVIGILÂNCIA NO BRASIL • Amparo Legal/Técnico/Científico. • Reunião sobre o Sistema Nacional de Farmacovigilância. Secretaria de Vigilância Sanitária. Ministério da Saúde. Propõe um Sistema Nacional de Famiacovigilância. 1997. • Lei n° 9.782, de 26/01/1999 - Define o Sistema Nacional de Vigilância Sanitária. Cap.II - Da criação e da competência da Agência nacional de Vigilância. Artigo 7° - Inciso XVII - Estabelecer, coordenar e monitorar os sistemas de vigilância toxicológica e farmacológica. • Proposta do CEBRID/Escola Paulista de Medicina - Em 8/04/00, por iniciativa do CEBRID reuniram-se representantes do CEBRIM, PAIFAVI, EPM/UFSP, GRUPURM/UFMS, UFBa, e VISA/SP e enviaram no mês de maio deste ano ao Ministério da Saúde, uma proposta para estruturação do Sistema Nacional de Farmacovigilância. • Portaria n.° 696 - 07/05/01 - ANVISA

46. FARMACOVIGILÂNCIA NO BRASIL Amparo Legal/Técnico/Científico. Portaria n.° 696, de 07 de maio de 2001 O Ministro da Saúde , no uso de suas atribuições, e considerando: O disposto nos artigos 79, da Lei n.° 6.360/76, e 139, do Decreto n.° 79.094/77, o qual descreve que todos os informes sobre acidentes ou reações nocivas causadas por medicamentos serão transmitidos à autoridade sanitária competente; Os dispositivos da Portaria Ministerial n.° 577/78, visando providências necessárias à viabilização de um sistema nacional de vigilância farmacológica, que terá por finalidade a notificação, registro e avaliação das reações adversas dos medicamentos registrados pelo Ministério da Saúde; e A necessidade de implementar a Política Nacional de Medicamentos definida pela Portaria 3.916/98 em seu item n.° 4.3.4, das Prioridades, quanto ao desenvolvimento das ações de farmacovigilância, visando assegurar o uso racional de medicamentos, resolve:

47. FARMACOVIGILÂNCIA NO BRASIL Amparo Legal/Técnico/Científico. Portaria n.° 696, de 07 de maio de 2001 Art. 1° Instituir o Centro Nacional de Monitorização de Medicamentos (CNMM) sediado na Unidade de Farmacovigilância da ANVISA. Art. 2° É função do Centro Nacional de Monitorização de Medicamentos representar o Brasil no Programa Internacional de Monitorização de Medicamentos da Organização Mundial de Saúde, sediado no “The Uppsala Monitoring Centre”, Uppsala, Suécia. Art. 3° O Centro Nacional de Monitorização de Medicamentos tem como missão montar o fluxo nacional de notificações de supeitas de reações adversas a medicamentos. Tem como objetivo maior o mesmo do Programa Internacional de Monitoramento: identificar, precocemente, uma nova reação adversa ou amentar o conhecimento de uma reação adversa pouco descrita que tenha uma possível relação de causalidade com os medicamentos comercializados.

48. EXPERIÊNCIAS BRASILEIRAS EM MONITORIZAÇÃO E FARMACOVIGILÂNCIA. SISTEMA DE FARMACOVIGILÂNCIA DO CEARÁ Criado através de um convênio entre a Secretaria Estadual de Saúde do Estado do Ceará e Grupo de prevenção ao uso indevido de medicamentos (GPUIM). Está composto de um CENTRO DE FARMACOVIGILÂNCIA, localizado nas dependências do GPUIM, no departamento de farmácia da UFC. O pessoal técnico é constituído por farmacêuticos, pós-graduados em farmacoepidemiologia, farmacêuticos hospitalares e alunos do curso de farmácia. Utiliza a metodologia preconizada pela OMS.

49. VISA/SÃO PAULO PROGRAMA ESTADUAL DE REDUÇÃO DE IATROGENIAS ASPECTOS LEGAIS: Para gerenciar o Programa Estadual de Redução de Iatrogenias (P E R I) foi formada a Comissão Estadual de Controle das latrogenias (C.E.C.I.- RESOLUÇÃO 132, de 21/07/98.). Esta comissão é composta de membros de Universidades e Hospitais do Estado de São Paulo além do Centro de Vigilância Epidemiológica (CVE) e do Centro de Vigilância Sanitária (CVS). OBJETIVOS: o objetivo primordial do sistema de farmacovigilância é detectar as reações adversas a medicamentos determinando a importância destas reações, sempre com o intuito de previní-las.

50. METODOLOGIA 1 . As reações adversas são identificadas e notificadas pelos profissionais pertencentes as Unidades de Saúde, através do preenchimento da ficha de notificação. 2. Estas fichas são encaminhadas as Direções Regionais de Saúde (DIR) de cada município o qual, encaminhará as Centro de Vigilância Sanitária (CVS) que fará a análise e posteriomente encaminhará posteriomente estas informações a CECI. Estas fichas também podem ser encaminhadas diretamente ao CVS. 3. A CECI após análise destas informações poderá alertar a população e os profissionais de saúde e fornecer subsídios ao MS para que as devidas providências sejam tomadas e este por suas vez informará a OMS. 4. Participantes - o programa proposto deverá ser cumprido pelas instituições prestadoras de serviços onde exista diagnóstico e tratamento de pacientes. 5. Notificadores - médicos, dentistas, farmacêuticos e enfermeiras.