ANOMALIE CROMOSOMICHE STRUTTURALI - I

1. Delezioni interstiziali che possono causare coinvolgere uno o più geni contigui. Sindrome WAGR, Aniridia, Anomalie Genitali, Ritardo Mentale e Tumore di Wilms • delezione 11p13, gene WT1 • i bambini con aniridia sporadica devono essere sottoposti ad analisi cromosomica. Sindrome di Denys-Drash: • AD, missense codon WT1. • Proposta di screening con eco addome ogni 4 mesi fino all’età di 5 anni. ANOMALIE CROMOSOMICHE STRUTTURALI - I

2. Sindromi da eccesso di crescita: • Sindrome di Beckwith-Weidemann (macroglossia, ernia ombelicale, ipoglicemia, organomegalia) • Emiipertrofia (asimmetria corporea) • Sindrome di Sotos (gigantismo e ritardo psicomotorio) ANOMALIE CROMOSOMICHE STRUTTURALI - II

3. Sindrome di Beckwith-Weidemann (SBW) • sindrome da delezione di geni contigui • il gene BWS è localizzato nella regione 11p15 • disomia uniparentale paterna • 2 fenotipi clinici in cui può prevalere: • emiipertrofia • - associata a molti tipi di tumori (RR: 4.6) • - questi bambini non presentano rischio di sviluppare un secondo tumore maligno • nefromegalia • - associata a WT (gene WT2?) (RR: 7.2).

4. 6 casi di nefroblastoma (WT) (RR: 816) 5 casi di epatoblastomi (HB) (RR: 2280) 1 caso di neuroblastoma (NB) (RR: 197) SBW: rischio oncogeno • Circa il 7% dei bambini con SBW sviluppano un tumore: l’incidenza è di 0.027 casi/anno. • Ogni 100 bambini con SBW, seguiti fino all’età di 4 anni, sono diagnosticati:

5. Decisione di avviare uno screening: • La cadenza temporale dello screening si basa sul tempo di duplicazione del tumore (WT: 1-3 settimane) e sulla possibile anticipazione della diagnosi (lead-time) nell’ipotesi che si associ ad un miglioramento della prognosi . SBW: diagnosi precoce • identificazione di gruppi ad alto rischio • riduzione della mortalità/morbilità • valutazione dei costi • accettazione da parte delle persone coinvolte

6. SBW: periodicità dello screening • WT: TC alla diagnosi ed eco addome ogni 3-6 mesi fino all’età di 7-8 anni. • HB: AFP ogni 3 mesi(?) fino all’età di 3 anni. La sopravvivenza dipende da: • - precocità della diagnosi • - radicalità dell’intervento chirurgico • - dimensione del tumore. • NB: Screening non raccomandato perché la sopravvivenza è correlata a fattori biologici (età, amplificazione MYC, del cromosoma 1) non associati alla precocità della diagnosi.

7. MALATTIE AUTOSOMICHE DOMINANTI • Numerose generazioni affette da uno o pochi tipi di tumori. • Trasmissione da genitore a figlio. • Età alla diagnosi più precoce rispetto ai casi sporadici. • Maggiore frequenza di tumori multipli o bilaterali. • Penetranza variabile: possibilità che una persona portatrice del gene non manifesti il tumore.

8. Retinoblastoma (RB) • gene RB1 localizzato nella regione 13q14 • 40% dei RB associati ad una mutazione germline, nella maggior parte de novo • il rischio di ricorrenza nei figli di genitori affetti da RB è del 45% • maggior rischio di tumori maligni secondari • possibilità di diagnosi prenatale • bambini a rischio fundus ogni 2-3 mesi per 2 anni, poi ogni 4-6 mesi

9. Sindrome di Li-Fraumeni (SLF) • Gli individui affetti SLF presentano sarcomi, tumori mammari premenopausa, leucemie e tumori cerebrali entro i 45 anni di vita. • I portatori del gene sviluppano più tumori sincroni o metacroni non associati alle terapie (RR: 5.3). • Solo nel ca mammario lo screening è efficace. • Nel 60-80% delle famiglie SLF è presente nelle cellule germinali una mutazione dell’oncogene soppressore p53.  la mutazione è stata rilevata in oltre il 50% dei bambini con carcinoma adrenocorticale e nel 10% con osteosarcoma e rabdomiosarcoma.

10. Tumori familiari del colon - I Poliposi del Colon familiare (FAP) 1:8000 • il gene APC è situato nella regione 5p21.22 • i bambini delle famiglie FAP sono ad alto rischio di sviluppare un HB : 1 su 250 (RR 800). • Il n° casi spiegato (RA) è piccolo, ma la ricerca dei casi di ca del colon nei familiari dei bambini con HB è importante per la prevenzione  screening con rettosigmoidoscopia consigliato a partire dall’età di 8-10 anni.

11. Tumori familiari del colon - II Cancro del Colon Ereditario Non Poliposo (HNPCC) • Eccesso di tumori extra colon: utero, ovaio e GI con età di insorgenza più giovane. • Lo screening è consigliato dopo i 25 anni con cadenza biennale.

12. Sindrome di Turcot eccesso di gliomi ed ependimomi. la presenza di mutazioni del gene APC aumenta il rischio di sviluppare un medulloblastoma (RR 90) Sindrome di Bannayan-Ruvalcaba Sindrome di Cowden

13. Neurofibromatosi tipo 1 il gene NF1 è situato nella regione 17q11.2 la frequenza nella popolazione generale è di 1:2500 elevata % di mutazioni de novo eccesso di tumori benigni (neurofibromi), gliomi del chiasma (15% dei bambini con NF1), tumori maligni delle guaine nervose, sarcomi, LNLA (LNLA:LLA 20:9 vs 1:4), feocromocitomi. Facomatosi - I

14. Neurofibromatosi tipo 2 • il gene NF2 è situato sul cromosoma 22 • predispone a meningiomi e gliomi del nervo acustico Sclerosi tuberosa • 2/3 dei casi sono mutazioni de novo • geni coinvolti: TSC1 sul cromosoma 9q34 e TSC2 sul 16p13.3 • associata ad amartomi cardiaci che regrediscono dopo la nascita, astrocitomi a cellule giganti e rabdomiosarcomi Facomatosi - II

15. Malattia di von Hippel-Lindau (VHL) gene 3p25-26, mutazione germline 100 % associata a emangioblastomi cerebellari, angiomi retinici, carcinomi renali e pancreatici e feocromocitomi eco addominale, fundus e catecolamine urinarie con cadenza annuale. Sindrome di Gorlin-Goltz eccesso di medulloblastomi nevi, meningiomi ed ependimomi nei campi di RT Facomatosi - II

16. Xeroderma pigmentoso difetti di riparazione del DNA, almeno 7 diversi geni coinvolti eccesso di carcinomi cutanei non melanomi a partire da 8 anni di età (RR>1000) Sindrome di Bloom instabilità cromosomica, gene BLM su15q26.1 eccesso di leucemie/linfomi Ataxia-teleangectasia sensibilità alla RT, gene ATM su 11q22-q23 eccesso di leucemie/linfomi eccesso di tumori (mammari) negli eterozigoti MALATTIE AUTOSOMICHE RECESSIVE

17. L’associazione tra anomalie congenite, malattie ereditarie e tumori maligni è ben definita. L’identificazione di queste associazioni permette di: CONCLUSIONI riconoscere gruppi di malati e consanguinei ad alto rischio di ammalare di cancro avviare procedure di genetic counseling e di screening per la diagnosi precoce. approfondire conoscenze eziologiche dei meccanismi della cancerogenesi

18. La diagnosi precoce per i tumori maligni pediatrici non sembra attualmente possibile, fatta eccezione per le associazioni tra malattie ereditarie/sindromi malformative. Screening per i neuroblastomi: AVM urinario a 6-12 mesi. Aumento dei casi a prognosi favorevole, senza riflesso sul numero dei casi a prognosi sfavorevole. Mancata riduzione dei tassi di mortalità. Diagnosi precoce

19. Premesse • Epidemiologia ed eziologia dei tumori maligni in età pediatrica • Sintomatologia e diagnosi delle leucemie • Sintomatologia e diagnosi delle masse addominali e dei tumori cerebrali • Ruolo del pediatra di base nell’assistenza dei bambini affetti da tumore maligno • Qualità di vita.

20. L linfatiche acute 75-80% dei casi, età 3-7 anni L non linfatiche acute 20-25% dei casi L mieloidi croniche, sindromi mielodispasiche <5% dei casi Leucemie

21. La sintomatologia riflette il grado di infiltrazione del midollo osseo (anemia, emorragie, dolori ossei, febbre) e la diffusione extramidollare (epatosplenomegalia, adenopatie periferiche e mediastiniche) Sintomi aspecifici Durata dei sintomi è breve Leucemie linfatiche acute

22. Fattori prognostici età, sesso, immunofenotipo, anomalie citogenetiche.. Terapia induzione, mantenimento per 2 anni Profilassi dell’infiltrazione meningea Evoluzione della terapia Ricadute in terapia dopo la sospensione delle cure Leucemie linfatiche acute

23. Sono un gruppo eterogeneo che insorgono a partire dai precursori delle diversi linee cellulari midollari Prognosi grave Scarsa risposta alla chemioterapia Fattori prognostici sottotipo celullare (FAB) Leucemie non linfatiche acute

24. Sintomatologia: febbre, pallore, emorragie Rari i segni extramidollari Sindrome da lisi cellulare massiva Urgenze ematologiche L A promielocitica (coagulazione intravasale diseminata) Leucemie non linfatiche acute

25. Siamo a metà (per fortuna…) • BREAK • Fine del primo tempo.

26. Premesse • Epidemiologia ed eziologia dei tumori maligni in età pediatrica • Sintomatologia e diagnosi delle leucemie • Sintomatologia e diagnosi delle masse addominali e dei tumori cerebrali • Ruolo del pediatra di base nell’assistenza dei bambini affetti da tumore maligno • Qualità di vita.

27. Associate ad altri sintomi Urgenza per valutare la natura, i rapporti con gli organi, la presenza di emorragie Masse addominali Riscontro occasionale (età neonatale)

28. Anamnesi. Esame obiettivo 1.Stato generale compromesso 2.Cute ittero, macchie caffè latte, noduli, emorrag 3.Torace sindrome della vena cava? 4.Addome localizzazione, estensione, ascite 5.Linfonodi periferici Masse addominali

29. Esami strumentali rx addome, ecografia, TAC, RMN Esami di laboratorio Marker tumorali (NSE, AVM) Masse addominali

30. Frequente nell’infanzia, età mediana 22 mesi Sede retroperitoneale Exoftalmo, sindrone di Horner, epatomegalia massiva, nodi cutanei molli Stadiazione Regressione spontanea nei primo anno di vita Prognosi età, marker biologici Masse addominali Neuroblastoma

31. Frequente nei primi 2 anni di vita Loggia Renale Associato a malformazioni Aniridia, ematuria, ipertensione, facile rottura Stadiazione Prognosi età Masse addominali Tumore di Wilms

32. HB nel primo anno di vita, HC dopo i 5-8 anni Massa epatica HB Associato a malformazioni, HC epatite cronica Risposta terapia scarsa Prognosi Masse addominali Epatoblastoma(HB)Epatocarcinoma(HC)

33. Età scolare Massa addominale (30% di tutti i linfomi NH) Dolori addominali, infezioni urinarie Terapia aggressiva Prognosi Masse addominali Linfomi non Hodgkin

34. Primi anni di vita, età scolare Massa addominale, urogenitale Dolori addominali, infezioni urinarie Prognosi sede, dimensione del sarcoma, tipo istologico Masse addominali Sarcomi

35. Età scolare Vomito mattutino,cefalea, perdita dell’equilibrio Prognosi Tumori cerebrali sottotentoriali