Általános reakciókoordináta használata QM és QM/MM felszínen

1. Általános reakciókoordináta használata QM és QM/MM felszínen Fuxreiter Mónika, Petr Kulhanek, Alessandro Laio, Simon István, Csányi Gábor és Mones Letif Enzimológiai Intézet és University of Cambridge lam81@cam.ac.uk

2. Reakciók vizsgálata oldatfázisban és enzimatikus környezetben • 1. Potenciális energiafelszín definiálása (hibrid erőtér) • 2. Mintavételezésmolekuladinamika segítségével • Reakciókoordináta kiválasztása • Mintavételezési technika • 3. Szabadenergia számítása „Potential of Mean Force” Összevetés a kísérleti adatokkal (pl. kcat)

3. Mi legyen a reakciókoordináta? • kötéshossz • kötésszög • torzió • kötéshossz-kötéshossz különbség • koordinációs szám • … • Geometriai koordináták: • rossz átmeneti állapotindikáció és • rossza valódi átmeneti állapot mintavételezése • Gond: • Létezik olyan univerzális reakciókoordináta, amelyről a priori • feltételezhető, hogy jól indikálja az átmeneti állapotot?

4. Empirikus vegyértékkötés módszer (EVB) 2. rezonancia állapot 1. rezonancia állapot • Általános reakciókoordináta: Szabadenergia e2 e1 A. Warshel and R. M. Weiss, (1981) Ann. N Y Acad. Sci. 367: 370

5. Egapmintreakciókoordinátaa QM/MM felszínen Egap számításához klasszikus potenciálfüggvények szükségesek Indirekt módszer Direkt módszer • Egap vezérelt MD az MM felszínen • QM/MM számítás konfigurációkra • MD a QM/MM felszínen • Egap számítása külön lépésben

6. Kiméra programok Kvantumdinamikai program XdynBP PMF könyvtár • DFT alapú:CPMD/Gromos • R. Car and M. Parrinello, (1985) Phys. Rev. Lett. 55: 2471 • Szemiempirikus módszerek: AMBER • D.A. Case et al., (2005) J. Comp. Chem. 26: 1668

7. A modell • Modell rendszer: Cl- + MeCl ClMe + Cl- • Gázfázisban 300 K-en • Oldatfázisban 300 K-en (659TIP3P vízmolekula) • Program: AMBER + XdynBP • Felszín: QM(PM3)/MM • Vizsgált koordináták: • Egap • DD Dist2 DD=Dist1-Dist2 Dist1 Dist2 Dist1

8. Alkalmazott mintavételi technikák • FEP/US • G. M. Torrie, J. P. Valleau, (1977) J. Comput. Phys. 23: 187 • Blue Moon J. Schlitter et al., (2003) J. Chem. Phys. 118: 2057 • Metadinamika • A. Laio, M. Parrinello, (2002) PNAS 99: 12562 • Adaptive Biasing Force • E. Darve, A. Pohorille, (2001) J. Chem. Phys. 115: 9169

9. Indirekt vs. direkt módszer • Indirekt módszer hatékonyabb, ha a • klasszikus felszín alakjában „közel” • áll a QM/MM felszínhez (< 2-3 RT) • Ez azonban a priori nem tudható • Ha nincs „közel”: rossz a mintavétel a • QM/MM felszín kritikus tartományaiban

10. A direkt módszer alkalmazhatósága • Az erőterek paramétereinek bizonyos határon belüli variálásárainvariáns az • Egap-függő aktiválásia gát és szabadenergia-különbség • Direkt módszer nagyobb különbség esetén is biztonságosabban használható

11. Egap vs. DD profilok a QM(PM3)/MM felszínen MTD BM ABF • Egap esetén szimmetrikusabb profil • Gátmagasságban 10-15% különbség Különböző TS mintavétel

12. Reakciókoordináták megbízhatóságának vizsgálata TS(CV) 1. Reakciókoordináta Mintavételezési technika MD 2. Szabadenergia-profil és TS indikáció Kényszerezett MD 3. Konfigurációk a jelzett TS-ben … K1 K2 K3 K4 K5 Kn véletlen sebességekkel minden konfigurációból Rövid MD trajektóriák 4. „Lecsurgás” az egyik vagy másik minimumba … K1 K2 K3 K4 K5 Kn

13. Egap és DD Geissler-tesztjének eredménye • I. konklúzió: • DD még egy ilyen egyszerű rendszer • esetén sem ad megbízható eredményt • Egap esetén a TS indikáció sokkal jobb Egap DD

14. Egap vs. DD profilok konvergenciája Egap DD Hatékonyságvizsgálat Hiszterézisvizsgálat • II. konklúzió: • DD esetén nagy a hiszterézis, lassabb a konvergencia • Egap esetén a mintavételezés sokkal jobb

15. Egap alkalmazhatóságának korlátai • Jelenlegi korlátok: • elsősorban kémiai reakciók vizsgálhatók • megfelelő minőségű reakció (vegyértékváltozás) • végállapotok definiálása szükséges (kémiai intuíció!) • Néhány probléma és lehetséges megoldásuk: Probléma Lehetséges kutatási irány • hiányzó erőtérparaméterek • átmeneti fémek reakciói • redoxreakciók • charge constrained DFT • multidimenziós szabadenergia-felszín • több Egap terében (metadinamika) • automatikus Egap kiválasztás több • lehetségesből • többlépéses reakciók • alternatív útvonalak vizsgálata

16. Többállapotú rendszerek vizsgálata PT reakció • Modell rendszer: H oldatfázisban Oa Od • Felszín: QM(PM3)/MM • Egyszerű reakciókoordináták: • DIS = d(Od-H) vagy DIS = d(Oa-H) • DD = d(Oa-H) – d(Od-H) • Mellékreakciók:

17. Többállapotú rendszerek vizsgálata • Megoldás: • DIS vagy DD + egyéb O-H kötésekre restraint/constraint • más geometriai rekciókoordinák alkalmazása (CN, MINDIS)

18. EGAP többállapotú rendszerekre Reaktáns állapot(ok) Termék állapot 6 lehetséges ekvivalens vegyértékállapot (2 oxigén x 3 hidrogén) 1 vegyértékállapot • Ekvivalens EGAPek:

19. Két- és többállapotú EGAPek Mellékreakciók! Nem diszkriminál, túl sok energiaállapot keveredik!

20. MINEGAP Jól működik! diszkriminál és irányít MINEGAP folytonos, de a deriváltjai NEM!

21. Az EGAP-család új gyermeke: EWEGAP E E … … el el ek EWEGAP ek EGAP ej ej ei ei MINEGAP

22. EWEGAP: b megválasztása b ~ 1.0 mol kcal-1 jó választás

23. Köszönetnyilvánítás Fuxreiter Mónika Petr Kulhánek Simon István Enzimológiai Intézet elméleti csoportjának munkatársai MTA, SZBK Enzimológiai Intézet Csányi Gábor Noam Bernstein University of Cambridge Alessandro Laio SISSA, Trieszt, Olaszország