AZW 2010 LYMPHOME Dr. W.Willenbacher (Wolfgang.Willenbacher@uki.at)

1. Morbus Hodgkin Non-Hodgkin Lymphome Multiples Myelom Definitionen Ätiologie & Epidemiologie Systematik Symptome Diagnostik/Staging Therapieprinzipien Therapienebenwirkungen Prognose Nachsorge Fragen AZW 2010 LYMPHOMEDr. W.Willenbacher (Wolfgang.Willenbacher@uki.at) ONKO Kurs 2011 NHL/MH

2. Lymphom ist ein Sammelbegriff für Lymphknotenvergrößerungen. Es gibt die beiden folgenden Verwendungen: Entzündliche,gutartige Vergößerung der Lymhknotenbei Infektionskrankheiten als Ausdruck ihrer Abwehrtätigkeit. Ursachen können sowohl harmlose Erkrankungen, als auch ernstere Infektionen (EBV, Toxoplasmose,TB,, Borreliose, etc.) sein. Bei gutartigen Vergrößerungen spricht man oft von einem Pseudolymphom. Malignes Lymhombei Krankheiten, die durch bösartige Entartung von Lymphzellen oder Zellen des RES entstehen. Der Begriff Lymphom gewinnt heute zunehmend an Bedeutung für diese malignen Erkrankungen. Umgangssprachlich werden maligne Lymphome als Lymphknotenkrebs bezeichnet, fachchinesisch i.d.R. als NHL oder M. Hodgkin. Lymphome können außer den Lymphknotenjedes beliebige Organoder Gewebe primär oder sekundär befallen. Welches Fach auch immer Sie wählen,sie werden Lymphome sehen, früher oder später ! LYMPHOMEDefinition ONKO Kurs 2011 NHL/MH

3. Gruppe bösartige Erkrankungen , die sich aus dem Immunsystem , insbesondere den Lymphozyten einer Untergruppe der weissen Blutzellen ableiten : finden sich in sehr häufig in lymphatischen Organen (Lymphknoten, Milz, KM) häufig im Blut (leukämischer Verlauf) selten in sämtlichen anderen Organen (extranodale Lymphome, extranodaler Befall) alle denkbaren Kombinationen existieren können sehr schnell (hochmaligne L.) bis zu hochchronisch (niedrig maligne L.) verlaufen entsprechend variable Therapie (KMT bis watch & wait) sehr viele verschiedene Typen und Subtypen existieren MALIGNE LYMPHOMEWas sind Lymphome ?? Definition II ONKO Kurs 2011 NHL/MH

4. LYMPHOMEKLINISCHE BEISPIELE ONKO Kurs 2011 NHL/MH

5. LYMPHOMEKLINISCHE BEISPIELE II HINSCHAUEN NICHT VERGESSEN ! ONKO Kurs 2011 NHL/MH

6. LYMPHOMEKlinische Beispiele III ONKO Kurs 2011 NHL/MH

7. B – Symptome (prognostisch bedeutsam) Fieber ohne Ursache (> 38,5°C) Nachtschweiß Gewichtsverlust > 10% ohne äußere Ursache Andere Symptome Leistungsknick, Schwäche insb. bei KM Befall Anämie, Thrombopenie, Leukopenie/zytose Obstruktion von Hohlorganen Infekte (opportunistische Infekte): Candida, Aspergillus, CMVu.a. Herpesviridae , Zoster, TB, … Thrombosen, Blutungen Organsymptome LYMPHOMEKlinische Symptome ONKO Kurs 2011 NHL/MH

8. Wie ist die Häufigkeit ?? LYMPHOMEHÄUFIGKEIT • FAKTEN • Die Inzidenz von NHL nimmt weltweit stark zu. • 5t häufigste maligne Todesursache • bei Männer Zunahme > x 3/letzte 20 a • bei Frauen Zunahme > x 2/letzte 20 a • Männer erkranken häufiger als Frauen • 60% der Pat. sind zw. 60 - 80a alt • 15% der Pat. sind > 80 a alt • 25% der Pat. sind < 60 a alt • Neoplasie mit der höchsten Wachstumsrate • URSACHEN • bessere Diagnostik, höhere Lebenserwartung • Zunahme immunsupprimierter Patienten • Zunahme von auto-Immunopathien • (Zöliakie RR x 20) • Pestizide, andere Schadstoffe • Sandkastenhypothese „Dreck ist gesund“ • chron. Infekte (EBV, Helicobater) ONKO Kurs 2011 NHL/MH

9. B-Zell EntwicklungAntigen-Unabhängig Antigen-Abhängig memory B-Zelle Keimzentrum Aktivierte B-Zellen Centroblasten Centrozyten CLL MZL MZL B-CLL lymphat. Vorläufer naive B-Zelle Myelom prä-B lymphoblast. NHL Akute lymphat. Leukämie Diffus-grosszelliges. B-NHL (CB), Follikuläre B-NHL (CB/CC) Plasmazelle unreife B-Zelle Knochenmark Lymphat. Gewebe LYMPHOMEBIOLOGIE ONKO Kurs 2011 NHL/MH

10. Einteilungskriterien (Auswahl) biologischer Reifegrad z.B. blastisch vs. zytisch Expression von Oberflächenmarkern B-Zell NHL (80%) vs T-Zell NHL (20%) Histologie Hodgkin vs. Non-Hodgkin Lokalisation nodal vs extranodal Verlauf sehr aggressiv, aggressiv, indolent genetische Veränderungen an der z.B.typische Lymphomzelle Chromosomenveränderungen LYMPHOMEEINTEILUNG ONKO Kurs 2011 NHL/MH

11. Increase in Lymphoma-Entities GEP IHC Onko Kurs 2009 NHL/MH

12. Hochaggressive NHL Aggressive NHL Indolente NHL Hochmaligne NHL Niedrigmaligne NHL Verlauf Spontan rasch bis sehr rasch spontan langsam Manifestation häufiger lokalisiert primär meist disseminiert +/- extranodal nodal Therapie wenn mögl. aggressiv oft zurückhaltend Heilung möglich selten, meist chronische rez. Verlauf ONKO Kurs 2009 NHL/MH 30% 70% LYMPHOMEpragmatische Einteilung

13. nach Ann-Arbor The Non-Hodgkin’s Lymphoma Pathologic Classification Project. Cancer. 1982;49:2112. LYMPHOMEStadien ONKO Kurs 2011 NHL/MH

14. nach Ann-Arbor The Non-Hodgkin’s Lymphoma Pathologic Classification Project. Cancer. 1982;49:2112. LYMPHOMEStadien • I: auf eine oder zwei zusammenhängende anatomische Regionen derselben Seite ober- • oder unterhalb des Zwerchfells beschränkt. • II:mehr als zwei benachbarte oder zwei nicht zusammenhängende Regionen auf einer • Seite des Zwerchfells betroffen . Dies kann mit fokalem Befall eines extralymphatischen • Organs bzw. Region einhergehen: II E • III:beidseits des Zwerchfells, aber nicht über Lymphknoten hinausgehend Befall von • Lymphknotenstationen auf beiden Seiten des Zwerchfells (III), evtl. mit • - fokalem Milzbeteiligung: III S • - fokaler extralymphatischer Beteiligung: III E • IV:diffuser Organmanifestation (Knochenmark, Knochen, Lunge, Pleura, Leber, Niere, • Magendarmtrakt, Haut, etc.) • A: keine systemischen (B) Symptome • B: Fieber > 38,5°C ohne Infekt, Nachtschweiß, Gewichtsverlust > 10% ohne andere • Ursache ONKO Kurs 2011 NHL/MH

15. LYMPHOMEPrognosefaktoren Beispiel hochmaligne B - NHL ONKO Kurs 2011 NHL/MH

16. CHIRURGIE LYMPHOMETHERAPIEPRINZIPIEN ONKO Kurs 2011 NHL/MH

17. CHIRURGIE LYMPHOMETHERAPIEPRINZIPIEN Außer zur Histologiegewinnung nur in extremen Ausnahmefällen sinnvoll zB akute Myelonkompression da SYSTEMERKRANKUNG ONKO Kurs 2011 NHL/MH

18. STRAHLENTHERAPIE LYMPHOMETHERAPIEPRINZIPIEN • Etabliert, grundsätzlich sind alle Lymphome • strahlensensibel ! • Prinzip lokale Therapie für lokale Probleme • kurative Radiatio limitierter Stadien indolenter NHL • Nachbestrahlung von bulky disease aggressiver NHL nach potentiell • kurativer PCHT, IF, EF (involved field, extended field) • ZNS – NHL, im Rahmen multimodaler Therapieansätze • Konditionierung im Rahmen allogener Transplantationen (TBI) • palliative Radiatio mechanisch wirksamer Lymphome (zB Ureterkompression) • ZNS Prophylaxe bei best. Subtypen (z.B. Burkitt-NHL) • Trend gegen extensive Radiationen bei fortgeschrittenen Stadien • Knochenmarkreserve nimmt ab (Stammzellmobilisierung) • Mehr Sekundärmalignome bei kombinierter Therapie (SD, Mamma, Lunge..) • Mehr Sekundärtoxizität bei kombinierter Therapie (Cardiomyopathie, Lungenfibrosen, • Endokrinium, ..) • Trend gegen Radiotherapie bei sehr guten prognostischen Subtypen (zB MH bis II A) • wenn dann IF nicht EF und niedrigere Dosen (insb. M. Hodgkin) ONKO Kurs 2011 NHL/MH

19. Chemotherapie LYMPHOMETHERAPIEPRINZIPIEN • PALLIATIVE CHT • i.d.R. indolente NHL, langer Spontanverlauf • i.d.R. älterer Patient oder multimorbider Patient • nicht notwendigerweise bei Diagnose therapiewürdig • Monotherapie, Oligotherapie • i.d.R. fortgeschrittene Stadien • KI gegen aggressive Therapien • ZIELE • Symtomfreiheit • Beherrschung von Komplikationen • Rückgang problematischer Läsionen • Remission • Lebensverlängerung ??? • KURATIVE CHT • i.d.R. aggressive NHL • i.d.R. jüngere Patient, kurzer Spontanverlauf • Diagnose = Therapieindikation • Polychemotherapie, kombinierte Therapie • ZIEL • Heilung bei vertretbarer Toxizität ONKO Kurs 2011 NHL/MH

20. Chemotherapie hochmaligne NHL Effekt unbehandelt LYMPHOMETHERAPIEPRINZIPIEN Steroide (Cortison) ist Teil aller Lymphomtherapien ONKO Kurs 2011 NHL/MH

21. Chemo- Immuntherapie 95 % B-NHL LYMPHOMETHERAPIEPRINZIPIEN ONKO Kurs 2011 NHL/MH

22. Chemo- Immuntherapie II LYMPHOMETHERAPIEPRINZIPIEN ONKO Kurs 2011 NHL/MH

23. Erhaltungstherapie FL NHL 1st relapse Hiddemann LYMPHOMETHERAPIEPRINZIPIEN ONKO Kurs 2011 NHL/MH

24. RADIOIMMUNTHERAPIE LYMPHOMETherapie ONKO Kurs 2011 NHL/MH

25. RADIOIMMUNTHERAPIE 2 Externe Bestrahlung Radioimmuntherapie LYMPHOMETherapie ONKO Kurs 2011 NHL/MH

26. RADIOIMMUNTHERAPIE 3 LYMPHOMETherapie CHT IMMUNTHERAPIE STRAHLEN RIT ONKO Kurs 2011 NHL/MH

27. ZUSAMMENFASSUNG Wichtiger Unterschied Palliativ vs Kurativ Standard Chemo-Immuntherapie Immuntherapie Trend zur Erhaltung Chirurgie i.d.R. nur zur Diagnosesicherung Strahlen lokalisierte Stadien / Resttumore (Bulk) Spezielle Situationen RIT, Transplantation Zukünftig kleine Moleküle (targeted therapy, mehr Antikörper Immer dabei Steroide Der Trend geht zur maßgeschneiderten Therapie ONKO Kurs 2011 NHL/MH LYMPHOMETHERAPIE

28. LYMPHOMEMorbus Hodgkin ONKO Kurs 2011 NHL/MH

29. Im Januar 1832 veröffentlichte er einen Artikel mit dem Titel „on the morbid appearances of the Adsorbent Glands and Spleen“. In dieser Veröffentlichung beschreibt er verschiedene Fälle einer Krankheit, die das lymphatischeSystem betrifft. Seitdem trägt diese Erkrankung seinen Namen. LYMPHOMEM. HODGKIN Sir Thomas Hodgkin 1798 – 1866 Rudolf Virchow 1821 – 1902 „Die Tuberkulose folgt dem MH , wie ein Schatten“ ONKO Kurs 2011 NHL/MH

30. DEFINITION LYMPHOMEM. HODGKIN Das Hodgkin-Lymphom (syn.: Morbus Hodgkin oder Lymphogranulomatose, engl.Hodgkin's disease, abgekürzt HD) ist ein bösartiger Tumor des Lymphsystems. Die Erkrankung macht sich durch schmerzlose Schwellungen von Lymphknoten bemerkbar, begleitend können Nachtschweiß, Fieber und Gewichtsabnahme (B-Symptomatik) auftreten. Im mikroskopischen Gewebebild ist das Hodgkin-Lymphom durch das Vorkommen einer besonderen Zellart (Sternberg-Reed-Zellen) gekennzeichnet, wodurch es sich von den Non-Hodgkin-Lymphomen abgrenzt. Die Behandlung erfolgt mit standardisierten Therapieschemata durch eine Kombination aus Chemotherapie und Bestrahlung. Die Heilungsaussichten sind gut bis sehr gut. ONKO Kurs 2011 NHL/MH

31. Subtypen LYMPHOMEM. Hodgkin ONKO Kurs 2011 NHL/MH

32. THERAPIE ZIEL IMMER KURATION MEIST POLYCHEMOTHERAPIE +/- Radiotherapie (außer Std. I) Frühe Stadien Deeskalation wg. Langzeitfolgen Fortgeschrittene Stadien Aggressive Therapie Mittlere Stadien Risikoadaptierte Therapie LYMPHOMEM. HODGKIN ONKO Kurs 2011 NHL/MH

33. STADIEN (Ann-Arbor) / RISIKOFAKTOREN LYMPHOMEM. HODGKIN SPEZIALSYMPTOM ALKOHOLSCHMERZ ONKO Kurs 2011 NHL/MH

34. LYMPHOMEM. Hodgkin moderne Therapie HD 18 ONKO Kurs 2011 NHL/MH

35. BEDINGT i.W. CHEMO/RADIOTHERAPIE Cardiomyopathie Anthrazykline („rote Zytostatika“) Nierenprobleme Platinderivate Neuropathie insb. PNP viele Zytostatika Hypothyreosen Radiatio Unfruchtbarkeit häufig sekundäre Amenorrhoe abhängig von Dosis, Alter der Pat. Sexualstörungen Libido, Potenzprobleme KHK Radiatio +/- Anthrazykline (RAUCHEN !!) Diabetes Steroide Zweittumore Leukämien 1-5 Jahre post , dann selten Solide Tumore rel. spätes Auftreten Risiko lebenslang erhöht insb. bei mehrfacher/kombinierter Therapie zB Mamma Ca nach Hodgkin mit med. Bestrahlung 10%/15a bei immunsuppressiver Therapie Hauttumore, virusind. Tumore bei immunsuppressiver Probleminfekte (Aspergillus, Pneumokokken, TB, PML, ..) Lymphomtherapie LYMPHOMESPÄTFOLGEN ONKO Kurs 2011 NHL/MH

36. BASISFAKTEN LYMPHOMEMULTIPLES MYELOM Solly 1844 ONKO Kurs 2011 NHL/MH

37. BASISFAKTEN II LYMPHOMEMULTIPLES MYELOM ONKO Kurs 2011 NHL/MH

38. ANTIKÖRPER LYMPHOMEMULTIPLES MYELOM Antikörper sind Botenstoffe des Immunsystems Sie sind hochvariabel , jedes MM produziert einen einzigartigen Antikörper -> Paraprotein, M-Protein Untergruppen IgG , IgA , IgD , IgE ; Frühform IgM Bestehen aus „leichten“ und „schweren“ Ketten (Bauteilen) kappa - lambda ONKO Kurs 2011 NHL/MH

39. PARAPROTEIN LYMPHOMEMULTIPLES MYELOM ABER : Paraprotein beweist kein MM nur < 10% der Pat. mit M-Protein entwickeln das Vollbild eines MM -> MGUS ONKO Kurs 2011 NHL/MH

40. 8 8 8 8 LYMPHOMEMULTIPLES MYELOM ONKO Kurs 2011 NHL/MH

41. KLINIK LYMPHOMEMULTIPLES MYELOM KLINIK Knochenschäden Hypercalcämie Nierenschäden Ausfällung von Paraprotein in Nierentubuli CAST Nephropathie Blutarmut Infektionsneigung Hyperviskosität ONKO Kurs 2011 NHL/MH

42. DIAGNOSE LYMPHOMEMULTIPLES MYELOM ONKO Kurs 2011 NHL/MH

43. STADIEN Durie & Salmon, ISS LYMPHOMEMULTIPLES MYELOM ONKO Kurs 2011 NHL/MH

44. ERGEBNISSE „ALTER THERAPIEN“ (MP) Randomized comparison of dexamethasone combined with melphalan versus melphalan with prednisone in the treatment of elderly patients with multiple myeloma. 96 pts. > 70a ORR 67,9 % EFS 15,9 mo. OS 24,9 mo. LYMPHOMEMULTIPLES MYELOM ONKO Kurs 2011 NHL/MH

45. TRANSPLANTATION LYMPHOMEMULTIPLES MYELOM • PRINZIP • Vertiefung des Behandlungsergebnisses nach einer „Induktionstherapie“ durch einen/zwei Zyklen sehr hoch dosierter Chemotherapie • Beschleunigung der Erholung der Blutbildung durch Gabe zuvor gewonnener • Stammzellen • eigene = AUTOLOGE Transplantation (c. bis 65 a möglich) • fremde = ALLOGENE Transplantation (c. bis 55 a möglich) ONKO Kurs 2011 NHL/MH

46. TRANSPLANTATION ERGEBNISSE Doppel- Hochdosis 42% nach 7 J. n=399 21% nach 7 J. Attal et al., NEJM 349 (2003) LYMPHOMEMULTIPLES MYELOM ONKO Kurs 2011 NHL/MH

47. Novel agents Oktober 1957 Preis: 1,95€/30 Tbl. THALIDOMID BORTEZOMIB = VELCADE LYMPHOMEMULTIPLES MYELOM ONKO Kurs 2011 NHL/MH

48. Novel agents 54% 2a vs. 27% EFS p=0.0006 REVLIMID THALIDOMID VMP MP Number of Patients 336 331 CR 30% (35% for M-protein) 4% BORTEZOMIB PR 40% 31% Duration of Response 20 months 13 months Duration of CR 24 months 13 months Time to Progression 24 months 16.6 months Deaths 45 76 Median Survival Not Reached Not Reached 2 Year Overall Survival 83% 70% 2 Year Overall Survival < 75 years of age 84% 74% 2 Year Overall Survival > 75 years of age 79% 60% LYMPHOMEMULTIPLES MYELOM ONKO Kurs 2011 NHL/MH

49. Novel agents • Alle 3 Substanzen • Erreichen Remissionsraten weit oberhalb des Bekannten (V,R) • Verlängern das Überleben und die freie Zeit zwischen Behandlungen • sind gut applizierbar (R, T) • haben unterschiedliche Nebenwirkungsprofile • sind gut kombinierbar • heilen das MM nicht endgültig LYMPHOMEMULTIPLES MYELOM ONKO Kurs 2011 NHL/MH

50. NOVEL AGENTS LYMPHOMEMULTIPLES MYELOM ONKO Kurs 2011 NHL/MH