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一、非甾体抗炎药 （ NSAID ）

第二十章 解热镇痛抗炎药 Antipyretic,analgesic and anti-inflammatory drugs 牡丹江医学院 药理 张会常 （ 2004-10-3 ）. 一、非甾体抗炎药 （ NSAID ）. 具有解热、镇痛作用，抗炎、抗风湿作用 共同的作用基础 —— 抑制前列腺素 （ postglandins,PGs ）的生物合成. 二、甾体抗炎药 （ SAID ） 糖皮质激素. 膜磷脂.

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一、非甾体抗炎药 （ NSAID ）

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  1. 第二十章解热镇痛抗炎药Antipyretic,analgesic and anti-inflammatory drugs牡丹江医学院 药理 张会常 （2004-10-3）

  2. 一、非甾体抗炎药（NSAID） 具有解热、镇痛作用，抗炎、抗风湿作用 共同的作用基础 ——抑制前列腺素（postglandins,PGs）的生物合成 二、甾体抗炎药（SAID） 糖皮质激素

  3. 膜磷脂 甾体抗炎药 PLA2 花生四烯酸 PGs的合成及作用 非甾体 抗炎药 COX 脂氧酶 LTA4 PGG2 5-HPETE氢过氧化20碳4烯酸 PGH2 LTB4 PGI2合成酶 TXA2合成酶 LTC4 TXA2 （小板） PGI2 （血管） LTD4 PGF2 PGE2 LTE4

  4. COX-1 COX-2 COX-1和COX-2特性比较 生成： 固有的 需经诱导 功能： 生理学 ： 生理学： PG生成增加 妊娠时， 病理学：生成蛋白酶，PG及 其他炎症介质LT，细胞炎性因子IL-1、、6、8，TNF引起炎症 保护胃肠 调节血小板聚集调节外周血管阻力 调节肾血流分布 TXA2/PGI2

  5. PGs的作用 1.对神经系统的作用 使下丘脑体温调节中枢调高 PGE2 冷敏NC敏感性 散热 热敏NC敏感性 产热 本身是致痛物质，可产生痛敏感加强 体温

  6. 2.血管作用PGE2、PGI2扩张血管，TXA2收缩血管 3.血小板聚集及血栓形成 PGI2抑制血小板聚集，抑制血栓形成；血管扩张 TXA2促进血小板聚集，促进 ，血管收缩 血栓形成

  7. 4.对子宫作用 对各期子宫均有收缩作用 5.对消化道作用保护胃粘膜抑制组胺、食物、胃泌素引起的胃酸分泌

  8. 6.支气管作用 PG松弛支气管平滑肌，白三烯强内源性支气管收缩物质: 7.其他 作为炎症介质，参与炎症反应 增强组胺、缓激肽等炎症介质的作用

  9. [分 类] （-） COX1-COX2（-）COX2水杨酸类：乙酰水杨酸 苯胺类： 对乙酰氨基酚 吡唑酮类： 保泰松、 其他有机酸类：吲哚美辛 美洛昔康 布洛芬 尼美舒利 双氯芬酸 吡洛昔康

  10. [NSAID药理作用] 1. 解热作用 使发热的体温恢复正常；对正常体温无影响（与氯丙嗪） 发热过程： （巨噬、单核、淋巴、等） 外 病毒、细菌 粒 内 下 热 内毒素 细 释放 热 丘 发热 源 组织损伤 胞 源 脑 （IL-1b、IL-6、IFN-a、b（干素）、TNF-A肿坏）

  11. 解热机制：抑制COX-E，PG合成减少。 解热镇痛药作用强度表示： COX2和COX1的IC50（抑制50%酶的浓度） 时的比值 吡罗西康 600 布洛芬 15 阿司匹林 173 美洛昔康 0.8 吲哚美辛 60 双氯芬酸 0.7 萘普生 0.58 尼美舒利 0.007 比较好的药是对COX2抑制强，对COX1抑制弱，比值越小，说明对COX2

  12. 选择性抑制强，而对COX1抑制小。 如： COX2 600 吡洛昔康=600，即 COX1 1 尼美舒利COX1 7 =0.007 即 COX2 1000 注意：以上仅为大致情况

  13. 2.镇痛作用 中度镇痛；对严重剧痛及内脏绞痛无效，对慢性钝痛如牙、头、神经、肌肉、月经痛等有良效 无药物依赖性、成瘾。无呼吸抑制作用 部位主要在外周，抑制PG合成和释放

  14. 3.抗炎抗风湿 疗效肯定。（不能根治，不能防止疾病发展及合并症产生） 机制：抑制炎症时PG的合成

  15. 阿司匹林（aspirin，乙酰水扬酸）[体内过程] 口服易吸收，吸收过程中和吸收后迅速被组织和血中酯酶水解为水杨酸（T1/2=2~3h），而阿司匹林本身T1/2=15m。水扬酸以盐的形式存在，分布全身 第一节 非选择性环氧化酶抑制药

  16. 并可进入关节腔和脑脊液血浆蛋白结合率80-90%；肝代谢；并可进入关节腔和脑脊液血浆蛋白结合率80-90%；肝代谢； 药动学：小剂量(<1g)，一级动力学消除，t1/22-3h；大剂量(>1g)，零级动力学消除，t1/215-30h 尿液pH变化量影响排泄

  17. [作用和应用] 1)解热、镇痛、抗炎抗风湿作用均较强。研究见阿司匹林可使炎症时炎性因子白介素-1减少；也有稳定溶酶体膜，抑制白细胞、巨噬细胞向炎症部位迁移而发挥抗炎。 用于感冒等发热(不单用)、头痛、牙痛、神经痛、月经痛等中等程度的疼痛（慢性钝痛）。

  18. 急性风湿热的鉴别诊断，可在24~48h内退热。治疗风湿性关节炎可迅速消除红肿热痛。类风湿性关节炎，目前仍为首选药，可增大关节活动范围，预防关节畸形，但不能阻止疾病的病理过程。急性风湿热的鉴别诊断，可在24~48h内退热。治疗风湿性关节炎可迅速消除红肿热痛。类风湿性关节炎，目前仍为首选药，可增大关节活动范围，预防关节畸形，但不能阻止疾病的病理过程。 治疗风湿剂量大（3~5g），疗程长（1~2个月），急性期可与激素合用，缓解后减少药量，并使激素量逐渐减少。对风湿热阿司匹林+青霉素类或红霉素。

  19. 2)抑制血栓形成 每日口服50~75mg 花 血栓烷合成酶 小剂量 生 COX四 PGG2、PGH2血小板TXA2烯 缩血管促集聚 酸 血管PGI2 扩血管抑集聚 大剂量 （解热镇痛剂量：300~600mg/次） 小剂量阿司匹林使血小板PG合成酶活性中心丝氨酸乙酰化而失活，较长期

  20. 抑制环氧酶，结果TXA2生成减少，产生抗血栓作用。抑制环氧酶，结果TXA2生成减少，产生抗血栓作用。 用于防治冠脉血栓、脑血栓。一过性脑缺血、血管形成术、旁路移植术时。 3、其他；减少白内障形成，降低结肠癌发病率 阿司匹林制剂： 1、卡巴匹林钙（克速痛），无胃肠刺激 2、赖氨酸阿司匹林，可肌注，维持5~12h，反应微。 3、精氨酸阿司匹林，可肌注，适儿童

  21. [不良反应] 1.胃肠道反应 最常见: 恶心、呕吐，诱发或加重溃疡、无痛性出血。机制：1）直接刺激。2）抑制胃粘膜PG合成。可饭后服或加碱性药物。胃溃疡慎用或禁用。

  22. 2.凝血障碍 治疗量：抑制血小板聚集，大剂量、长期：抑制凝血酶原合成。抑制TXA2，停药后TXA2合成需血小板新生（7~8天） 注意：凝血功能障碍者禁用，，术前1周停用。出血可用V-K对抗。 3．过敏反应 一般性过敏至休克。阿司匹林哮喘 ：

  23. 阿司匹林抑制了花生四烯酸代谢过程中的环氧化酶个过程，使脂氧化酶过程加强，产生更多的白三烯等物质增多，结果内源性缩支气管物质增多，引起支气管收缩或痉挛，出现哮喘。阿司匹林抑制了花生四烯酸代谢过程中的环氧化酶个过程，使脂氧化酶过程加强，产生更多的白三烯等物质增多，结果内源性缩支气管物质增多，引起支气管收缩或痉挛，出现哮喘。 用AD治疗无效，可给以综合治疗，如皮质激素、抗组胺药等。故哮喘、慢性荨麻疹等禁用。

  24. 4.水杨酸反应 头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、视、听力减退，严重者出现过度呼吸、酸碱平衡失调，甚至精神错乱 解救：立即停药，静脉滴入碳酸氢钠溶液 5.瑞夷反应（Reye）综合征:儿童患病毒感染发热而用本药时，极少数人会患肝毒+脑病，病毒感染禁用。

  25. 6.肾损害：近年引起注意，老年、肝肾功不良者，少数会出现。可能与抑制PG 有关，严重者会出现肾功衰竭。 苯胺类 对乙酰氨基酚（acetaminophen 扑热息痛、泰诺、）含本药的制剂：帕尔克

  26. 1.解热镇痛作用缓和持久，几无抗炎作用（对外周环氧化酶无抑制。 作解热镇痛药 2.过量（10~15g）有肝毒性，久用致肾损害。 3.非那西丁可致高铁血症、溶血性贫血、肝肾损害。 4.胃肠道反应少，对凝血系统无影响。

  27. 吲哚美辛（indomethacin）消炎痛 1、为最强的PG合成抑制药，对COX1、COX2均抑制；也抑制单核粒细胞迁移、抑制T和B细胞增殖抗炎作用》阿司匹林数十倍？，故解热、抗炎 作用强，对炎性疼痛作用强。 仅用于：其他药效果不好或不能耐受的风湿性和类风湿性关节炎（尤其急性期效果好），用药不超过1个月；

  28. 也用于强直性脊柱炎、骨关节炎、癌性发热及其他药物不易控制的发热；偏头痛、胆绞痛、急性痛风治疗和预防、直立性低血压。也用于强直性脊柱炎、骨关节炎、癌性发热及其他药物不易控制的发热；偏头痛、胆绞痛、急性痛风治疗和预防、直立性低血压。 不良反应: 多, 30%~50%病人发生，20%病人必须停药。胃肠道：严重者见溃疡、出血、穿孔、急性胰腺炎；中枢：25%病人见额痛、眩晕、偶见精神症状；造血：偶见

  29. 粒细胞及血小板减少、再障；阿司匹林哮喘，等粒细胞及血小板减少、再障；阿司匹林哮喘，等 禁忌；孕妇、儿童、精神病、癫痫、溃疡、肾病、机械作业者。 芳基丙酸类 布洛芬（ibuprofen，安瑞克） 具有抗炎、解热、镇痛作用，比阿司匹林弱，但胃肠反应较轻，病人可耐受。主要用于抗风湿，也用于解热、镇痛。

  30. 久用也应注意胃肠症状；偶见视力模糊、弱视。久用也应注意胃肠症状；偶见视力模糊、弱视。 同类药有酮洛芬、萘普生…， 芬必得：布洛芬控释剂，疗效及耐受优于布洛芬。 芳基乙酸类 双氯芬酸(diclofenac, 双氯灭痛 ,扶他林) 解热\镇痛\抗炎强于吲哚美辛,主要用于风湿\类风湿关节炎,也用于骨关节,术后痛,癌痛,神经炎;近年有厂家用于解热镇痛.

  31. 不良反应,与阿司匹林相似,偶见肝功异常,白细胞减少.作为感冒药时应注意.不良反应,与阿司匹林相似,偶见肝功异常,白细胞减少.作为感冒药时应注意. 烯醇类 吡罗昔康（piroxicam,炎痛喜康） 美洛昔康（meloxicam） 抗炎作用强,对风湿和类风湿疗效与阿司匹林,吲哚美辛相似,主要用于两种关节炎的治疗.优点:前者T1/2长,36~45h,后者T1/2=20h,用量小,1天1次.不良反应少,耐受性好.后者抑制COX2>COX1.但大剂量,久用时可有胃出血,溃疡.

  32. 吡唑酮类 保泰松（phenylbutazone 布他酮） 复方:瑞培林 抗炎抗风湿作用较强(与阿司匹林相似或优),解热镇痛弱，但对炎性疼痛作用强.仅用于风湿性和类风湿关节炎,但不作首选.较大剂量可促进尿酸盐排泄,治疗急性痛风,也用于强直性脊柱炎,恶性肿瘤和寄生虫引起的高热.

  33. 蛋白结合率98%, 缓慢释放, T1/2=50~65h, 故作用缓慢而持久,在关节组织内浓度高,持续3周.一般限1周. 不良反应: 多,大。；常见胃肠反应；促进水、钠再吸收，致潴留；肝、肾功能损害；过敏反应及粒细胞、血小板减少，再障；抑制碘的吸收致甲肿、黏液性水肿等；为药酶诱导剂，并有蛋白竞争作用。

  34. 第二节 选择性COX2抑制剂 塞来昔布 抑制COX2》COX1（375倍），治疗量不影响COX1、TXA2，但抑制PGI2。用于关节炎、中等程度疼痛。对胃肠及血凝影响小，但对有血栓形成倾向应慎用，磺胺过敏禁用。 尼美舒利（邦尼） 对COX2选择性高，解热、镇痛、抗风湿，副作用小。用于抗风湿、镇痛， 也用于呼吸道及软组织炎症

  35. 复方制剂 阿司 非那 氨基 氨 咖啡 巴 扑尔 匹林 西丁 比林 替 因 比 敏 复方阿司.22 .15 .035 匹林APC 复方扑尔.226 .16 .032 .002 氨啡咖.15 .1 .03 去痛片 .15 .15 .05 .015 安痛定.1 .4 .18

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