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Mutants VHB et vaccination

Mutants VHB et vaccination. Faïza AJANA Avancées vaccinales 24 mars 2005. HBV : particule de Dane. ½ vie : - 1-2 j Production : - 1011-1013/J Le plus mutable des virus à ADN: - 1-3 x 10 -5 /site/an. Ag HBs: Proteines S, Pré S1 , PréS2

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Mutants VHB et vaccination

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Presentation Transcript

  1. Mutants VHB et vaccination Faïza AJANA Avancées vaccinales 24 mars 2005

  2. HBV : particule de Dane • ½ vie : - 1-2 j • Production : - 1011-1013/J • Le plus mutable des virus à ADN: - 1-3 x 10-5/site/an • Ag HBs: Proteines S, Pré S1 , PréS2 • nucleocapside : Ag HBc + Ag HBe • Virion infectant : Particule de DANE = enveloppe entourant capside + acide nucléique ADN : Polymerase et nucléaire F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005

  3. Génome VHB et phases de lecture

  4. Variants ou mutants VHB ? • Variants : • Variabilité naturelle commune • Mutants : • Facteurs exogènes • Pression de sélection secondaire • Thérapeutique • Prophylactique F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005

  5. Les variants VHB -1- • Conséquences virologiques de la variabilité génomique : • Communes: • Génotypes - sous types • Différences cliniques de plus en plus évidentes selon le sous type et le génotype infectant • Distribution distincte • «  Distribution  révisable  » F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005

  6. génotype A B C D E F G Sous types adw2(ayw1) adw2ayw1 Adr,adrq ayr,adw ayw2,ayw3ayw4 ayw Adw ayw adw2 Situation globale EU ouest USA,Inde Afrique centrale Japan Taïwan Indonesie Chine Asie Est Taïwan,Corée Chine , Japan Polynésie Méditerranée Inde Moyen Orient Afrique de l’ouest Amérique du sud et centrale USA EU Variabilité génétique commune Locarmini et al , Seminars in liver, 2003; 23(1):6-20 F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005

  7. Les variants VHB -2- • Conséquences virologiques de la variabilité génomique : • Gène C • Sévérité clinique • Profils sérologique et de réplication virale • AgHBe négatifs et réplication intense • Fréquence : Génotype C > B et D • Haute prévalence en Asie • Pas ou pu de réponse au traitement par Interferon Locarmini et al , Seminars in liver, 2003; 23(1):6-20 Xu et al . Current gene therapy, 2003;3:341-355 F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005

  8. Source: OMS 2002

  9. Les mutants VHB • Conséquences cliniques sur la variabilité génomique : • Gène P • Antiviraux : Lamivudine, Adéfovir … • Gène S • En augmentation : programmes prophylactiques • Vaccination • Immunoglobulines Locarmini et al , Seminars in liver, 2003; 23(1):6-20 F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005

  10. Les mutants VHB de surface (sVHB)-1- • Choix de l’Ag HBs pour vacciner : • Comprend l’Ag déterminant du VHB • Induit une réponse cellulaire et humorale • Première démonstration du potentiel immuno - thérapeutique • Voie de traitement en post exposition • Mais risque de sélection de mutants sVHB Xu et al . Current gene therapy, 2003; 3:341-355 Mancini et al . Proc. Natl. Acad.Sci, 1996; 93:12496-501 F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005

  11. Les mutants sVHB -2- • Phénomène d’échappement au contrôle immunitaire . • Mutants agressifs, oncogènes et transmissibles • Evénement : • antérieur émergent ? • Conséquence de la généralisation du vaccin ? • Conséquence de l’augmentation des indications des immunoglobulines ? • nouveaux – nés, greffés hépatiques • Fréquent et menaçant ? • Conséquences sur la population générale vaccinée F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005 Cooreman et al . J. Biomed. Sci., 2001; 8:237-347

  12. Mutants sVHB -3- • Mutations des aminoacides de la région 137-147. • Mutation la plus fréquente : • Substitution Glycine - Arginine : G 145 R Xu et al . Current gene therapy, 2003; 3:341-355Zuckerman. Lancet , 2000; 22:1382-83 F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005

  13. Mutants sVHB -4- • Problèmes de détection: • Techniques • Séquençage complet ou de fragment (RFLP*) • Ac monoclonaux, EIA ! • Aucun test : • N’est validé • N’est disponible 12496-501 *Restriction fragment length polymorphism Cooreman et al . J. Biomed. Sci., 2001; 8:237-347Sham et al . Clin. Lab . 2000; 46:161-3 Louisirirotchonakul, Viral . Immunol. 2004; 17: 440-4 F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005

  14. Mutants sVHB -5- • Pourtant : • 10- 40% des porteurs de l’antiHBc isolé ont un AgHBs muté réplicatif • Patients VIH +++ • Echappement post immunisation connu • Peu ou pas d’évaluation des échappements : • à la vaccination • aux immunoglobulines 12496-501 Cooreman et al . J. Biomed. Sci., 2001; 8:237-347Sham et al . Clin. Lab . 2000; 46: 161-3 Cooremen , J. Biomed. Sci. , 2001; 8: 237-47 F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005

  15. Mutants sVHB : Nouveaux nés -1- • Efficacité vaccinale N-nés de mères HBV+ • Unanime > 75 % : • - Wilson, Vaccine, 1999;17: 973-78 . • - Hsu, Hepatology, 1999; 30:1312-17 . • - Hilleman , Vaccine, 2001; 19: 1837-48. • Première détection • 1987 Naples : un enfant porteur vacciné • - Carman et al . Lancet, 1990; 336:325-29 F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005

  16. Mutants sVHB : Nouveaux nés -2- • Prévalence inchangée! • Risque jugé faible en Italie : 14 ans après l’adoption du programme de vaccination: • efficacité >> la sélection du G 145 R: • - Melé, CID, 2001;184: 905-8 • Prévalence faible dans les zones de faible prévalence du VHB chronique : • Italie , Angleterre , Allemagne • - Melé , CID, 2001; 184: 905-8 • - Ngui, JID, 1997; 176:1360-5 F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005

  17. Mutants sVHB : Nouveaux nés -3- • Prévalence plus forte : VHB élevée • Asie , Afrique (10-30%) • Progression // extension de la vaccination • Au Japon : Efficacité vaccinale à 95% ( 15 ans ) • - Hirochi , J. Gastroenterol. Hepatol. 2003; 18:943-949 • Prévalence vaccinés >> non vaccinés • - Hsu, Hepatology, 1999; 30:1312-17 - Hsu, Gut. 2004; 53: 499-503 • - Chen, CMI; 2000:2793-94 • - ZHU, Chinese Medical Journal, 2001;114:352-54 • - Lee, JID, 1997; 176:427-30 • - Chen , World J. Gastroenterol, 2003; 9: 304-8 • - El Kouri, Rev. Hosp. Clin., 2004; 59: 216-24 F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005

  18. Mutants sVHB : Nouveaux nés - 4 - • Facteurs de sélection : • DNA VHB maternel élevé associé à l’infection par le génotype G … • Solutions : • Adaptation de protocoles prénataux • Optimisation des protocoles • Quantification virale et traitement antiviral maternel en fin de grossesse … • Traitement intra - utérin par Ig • Césarienne prophylactique • Ngui, CID, 1998; 27:100-6 • Hirochi , J. Gastroenterol. Hepatol. 2003; 18:943-949 F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005

  19. Mutants sVHB : transplantés • Prévalence variable : 8-50 % mais souvent: • Préexistants • Patients prétraités résistants à la Lamivudine • Mutants connus : • 30% des patients réinfectant leur greffon • Problèmes de détection biologique • Ac monoclonaux, RIA • Ijaz, J.Med.Virol., 2001; 63:210 - 216 • Lu, JID, 2003; 187:1323-26 F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005

  20. Association des mutants: gène Pol + gène S • Patients VHB chroniques traités : • Lamivudine + vaccination • Souches réplicatives et agressives tout particulièrement quand traitement maintenu! • Leçons : • Epargne ou association d’ antiviraux • Rationnel dans le choix du moment de l’ immuno-prophylaxie des VHB chroniques F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005 Locarmini et al , Seminars in liver, 2003, 23(1):6-20

  21. Mutants sVHB dans la population non infectée et vaccinée -1- • Une étude prospective : • - He , J. Gastroenterol. Hepatol. , 2001; 16: 1376-77 • Législation chinoise : • obligation vaccinale: personnel de restauration • 479 employés adultes testés : • Sérologie : tous les marqueurs Ag et Ac • EIA kit Abbott Chicago USA • 179 sans aucun marqueur ont une PCR DNA VHB • 3 ont un DNA VHB positif F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005

  22. Mutants sVHB dans la population non infectée et vaccinée -2- 176 sont vaccinés : • Vaccin recombinant MSD • 3 doses de 5 mcg M0-M1-M6 • et testés un an après: • 94,9 % soit 167 répondeurs • Echec vaccinal : • 9 AntiHBs négatif : 5, 1 % , • 2 Ag HBs positif dont un avec un AntiHBs • 6 patients HBV+ : • 4 ont un Ac . AntiHBs , 2,3 % ont un mutant s HBV détecté par Nested PCR et séquençage direct du gène S • 2 étaient infectés par le virus sauvage F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005

  23. Mutants sVHB dans la population non infectée et vaccinée -3- • PCR : vraie évaluation de l’efficacité vaccinale • Echec vaccinal par mutants sVHB prédominant • Risque de diffusion des mutants sVHB dans les zones de forte endémie • L’incorporation du pré S dans le vaccin conventionnel pourrait-elle : • réduire cet échec vaccinal ? • éradiquer l’infection par mutant sVHB ? F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005

  24. Les mutants sVHB: conclusion -1- • Une réalité qui deviendrait menaçante : • Evidence : • surtout en prophylaxie post infection • Emergence : • pour le moment essentiellement verticale • Risque ultérieur: • Super- infection • Transmission horizontale • Estimation : • diffusion et remplacement du virus sauvage par le mutant de surface dans 50 -100 ans ! F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005

  25. Les mutants sVHB: conclusion-2- • Préoccupations: • Tests de détection non disponibles • Etudes épidémiologiques, géographiques • Ré-adaptations des protocoles vaccinaux: • Rationnel d’un vaccin différent et adapté en : • Post exposition : • N. Nés , patients chroniques et transplantés • Pré - exposition : • Prévention primaire générale • Vaccins plus immunogènes. F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005

  26. La vaccination VHB actuelle • Nos recommandations • Recommandations OMS • Vigilance et suivi des populations : • ID infectées par VHB • Vaccinées en post exposition ( n.nés.. ) • Importance de la virologie moléculaire Vaccination précoce F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005

  27. Programme de vaccination VHB des enfants et nouveaux nés OMS et états membres - 2003 -

  28. 350 M porteurs chroniques . 9ème cause de décès En Asie , 2/3 sont porteurs F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005 Source: CDC 2002

  29. Estimation du taux de prévalence et IC à 95% portage de l’Ag HBS /age et sexe Source : Institut de veille sanitaire, janvier 2005

  30. Estimation du taux de prévalence du portage de l’Ag HBs selon le contient de naissance Source : Institut de veille sanitaire, janvier 2005

  31. Estimation de la prévalence du portage de l’Ag HBs par inter-région Source : Institut de veille sanitaire, janvier 2005

  32. Estimation de la prévalence de l’Ac antiHBc Source : Institut de veille sanitaire, janvier 2005

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