Como executar os Estudos de Estabilidade de Medicamentos

1. INSTITUTO DE PÓS-GRADUAÇÃO DO RIO GRANDE DO SUL MBA em GESTÃO INDUSTRIAL FARMACÊUTICA Como executar os Estudos de Estabilidade de Medicamentos Daniela Moy Gois Fernanda Berquo Nathália M. Rigo Porto Alegre, agosto 2009.

2. TÓPICOS: • DEFINIÇÃO • FATORES QUE INFLUENCIAM • OBJETIVO • REGULAMENTAÇÃO - Histórico • RE N° 1 • COMPARATIVO RDC N°16 x RDC N° 17

3. O QUE É ESTABILIDADE? Período de tempo no qual o produto mantém – dentro de limites estabelecidos e sob determinadas condições ambientais – as mesmas características físicas, químicas e farmacológicas, durante seu período de vida útil. As alterações físicas, tais como a mudança de cor, odor, precipitação, turvação, servem de alerta, indicando sinais de instabilidade no medicamento. Ministério da Saúde,Assistência Farmacêutica na Atenção Básica Instruções Técnicas para sua Organização.1ª edição, 2001.

4. ESTABILIDADE DEPENDE: • Fatores Ambientais: • temperatura, • umidade, • luz. • Outros: • propriedades físicas e químicas de substâncias ativas e excipientes farmacêuticos, • forma farmacêutica e sua composição, • processo de fabricação, • tipo e propriedades dos materiais de embalagem. • RE N° 1, de 29 de julho de 2005.

5. FATORES QUE INFLUENCIAM NA ESTABILIDADE: • Fatores Extrínsecos: • Tempo: envelhecimento do produto • Temp.: ↑: aceleração de reações físico-químicas • ↓: possível aceleração de alterações físicas • Luz e oxigênio: decomposição - reações de oxi- redução • Umidade: aspecto físico • Embalagem: testes de compatibilidade • Microrganismos: uso de sistemas conservantes • BRAGA, C. Estabilidade de Formulações Farmacêuticas. UFRJ, 2006.

6. FATORES QUE INFLUENCIAM NA ESTABILIDADE: • Fatores Intrínsecos: • Incompatibilidade física: precipitação, separação de fases, cristalização • Incompatibilidade química: pH, reações químicas, interações: fármaco – excipiente fármaco – fármaco • fármaco – embalagem. • BRAGA, C. Estabilidade de Formulações Farmacêuticas. UFRJ, 2006.

7. OBJETIVO: • Prever, determinar e/ou acompanhar o prazo de validade • Proporcionar subsídios para o aperfeiçoamento de formulações • Orientar o desenvolvimento da formulação e o material de acondicionamento adequado • Auxílio no monitoramento da estabilidade organoléptica, físico-química e microbiológica, produzindo informações sobre a confiabilidade e segurança dos produtos • Registro e comercialização dos produtos • BRAGA, C. Estabilidade de Formulações Farmacêuticas. UFRJ, 2006.

8. REGULAMENTAÇÃO - Histórico: • Década de 50 até 80: metodologias próprias para a previsão do prazo de validade de medicamentos. • Década de 90: Japão, EUA e União Européia = Harmonização da legislação realizando ICH (Conferência Internacional de Harmonização) • CARVALHO, J.P. et al., Estabilidade de Medicamentos no Âmbito da Farmacovigilância: Fármacos & Medicamentos, 2005.

9. REGULAMENTAÇÃO - Histórico: • BRASIL: • Lei n° 6.360, de 23 de setembro de 1976. • Dispõe sobre a vigilância sanitária a que ficam sujeitos os medicamentos, as drogas, os insumos farmacêuticos e correlatos, cosméticos, saneantes e outros produtos, e dá outras providências. • RE N° 560, de 2 de abril de 2002. Guia para Realização de Estudos de Estabilidade. • RE N° 398, de 12 de novembro de 2004. Guia para Realização de Estudos de Estabilidade. • RE N° 1, de 29 de julho de 2005. Guia para Realização de Estudos de Estabilidade. • CARVALHO, J.P. et al., Estabilidade de Medicamentos no Âmbito da Farmacovigilância: Fármacos & Medicamentos, 2005.

10. RE N° 1, de 29 de julho de 2005: • APLICABILIDADE: • Guia para realização dos testes de estabilidade de produtos farmacêuticos a fim de prever, determinar ou acompanhar o seu prazo de validade. • Prazo de Validade: data limite para a utilização de um produto farmacêutico definida pelo fabricante, com base nos seus respectivos testes de estabilidade, mantidas as condições de armazenamento e transporte estabelecidos.

11. RE N° 1, de 29 de julho de 2005: • TIPOS DE ESTUDO: • ACELERADO: • Estudo projetado para acelerar a degradação química e/ou mudanças físicas de um produto farmacêutico em condições forçadas de armazenamento. • - avalia o impacto de curtas exposições a condições fora daquelas estabelecidas no rótulo do produto, que podem ocorrer durante o transporte

12. RE N° 1, de 29 de julho de 2005: • SELEÇÃO DE LOTES: • ACELERADO: • Lotes a serem amostrados: • - representativos do processo de fabricação (escala piloto / escala industrial).   • Registro e alterações pós-registro: • - 1 ou 3 lotes

13. RE N° 1, de 29 de julho de 2005: • FREQÜÊNCIA DOS TESTES: • ACELERADO: • 0, 3 e 6 meses • doseamento • quantificação de produtos de degradação • dissolução (sólidas) • pH (líquidas e semi-sólidas) • 0 e 6 meses • demais provas

14. COMPARATIVO RE 398 X RE 01: Estudo de estabilidade Acelerado:

15. RE N° 1, de 29 de julho de 2005: • TIPOS DE ESTUDO: • DE LONGA DURAÇÃO: • Estudo projetado para verificação das características físicas, químicas, biológicas e microbiológicas de um produto farmacêutico durante e, opcionalmente, depois do prazo de validade esperado.   • - estabelecer ou confirmar o prazo de validade • - recomendar as condições de armazenamento

16. RE N° 1, de 29 de julho de 2005: • SELEÇÃO DE LOTES: • DE LONGA DURAÇÃO: • Lotes a serem amostrados: • - representativos do processo de fabricação (escala piloto / escala industrial).   • Registro e alterações pós-registro: • - 1 ou 3 lotes

17. RE N° 1, de 29 de julho de 2005: • FREQÜÊNCIA DOS TESTES: • DE LONGA DURAÇÃO: • 0, 3, 6, 9, 12, 18 e 24 meses • doseamento • quantificação de produtos de degradação • dissolução (sólidas) • pH (líquidas e semi-sólidas) • 0 e prazo de validade requerido • demais provas  

18. COMPARATIVO RE 398 X RE 01: Estudos de Longa Duração:

19. RE N° 1, de 29 de julho de 2005: • TIPOS DE ESTUDOS: • DE ACOMPANHAMENTO: • Estudo realizado para verificar que o produto farmacêutico mantém suas características físicas, químicas, biológicas, e microbiológicas conforme os resultados obtidos nos estudos de estabilidade de longa duração.  

20. RE N° 1, de 29 de julho de 2005: • SELEÇÃO DE LOTES: • DE ACOMPANHAMENTO: • 1 lote anual: produção > 15 lotes/ano • 1 lote a cada 2 anos: produção < ou = 15 lotes/ano • Produtos com diferentes concentrações e formulações proporcionais: o que tiver maior n° de lotes ao ano

21. RE N° 1, de 29 de julho de 2005: • FREQÜÊNCIA DOS TESTES: • DE ACOMPANHAMENTO: • a cada 12 meses • - Todos os testes de um relatório de estudo de estabilidade (disponibilizado no momento da inspeção) • - Produto não sofreu nenhuma alteração após a conclusão do estudo de estabilidade de longa duração • - Alteração no produto: novo estudo de estabilidade de longa duração

22. RE N° 1, de 29 de julho de 2005: • DISPOSIÇÕES GERAIS: • Prazo da validade: determinado por um estudo de Longa Duração. • Registro: poderá ser concedido um prazo de validade provisório de 24 meses se: • aprovado o relatório de estudo de Longa Duração de 12 meses • ou relatório de estudo Acelerado de 6 meses acompanhado dos resultados preliminares do estudo de Longa Duração. • Parâmetros defino: Tabela

24. COMPARATIVO RE 398 X RE 01: CONDIÇÕES DE ARMAZENAMENTO:

25. Forma farmacêutica: Comprimido Armazenamento: 15 e 30 °C Embalagem 1ª: semipermeável Exemplo: • Condições dos Estudos • T° e UR à qual deve-se submeter o produto já na embalagem 1ª: • - por 6 meses para o estudoaceleradoé de 40±2°C e 75±5% UR • - para o estudo de longa duração é de 30±2°C e 75±5% UR Qualquer uma: o registro poderá ser concedido com prazo de validade provisório de até 24 meses.

26. RE N° 1, de 29 de julho de 2005: • DISPOSIÇÕES GERAIS: • O prazo de validade deve ser confirmado: • - com estudo de longa duração de 24 meses, protocolado - necessária para a renovação do registro.  • O estudo de estabilidade deve ser executado com o produto em sua embalagem primária.

27. COMPARATIVO RE 398 X RE 01:

28. RE N° 1, de 29 de julho de 2005: • DISPOSIÇÕES GERAIS: • Produtos importados a granel: • - data de fabricação • - validade • - condição de armazenamento • - até a execução da embalagem primária • - liberação por autoridade sanitária: portos e aeroportos • - prazo de validade: tempo máx. de armazenamento até embalagem 1ª • Produtos importados: • - estudos podem ser realizados no exterior – RE n° 1 • Produtos importados (a granel ou embalagem primária): • - estudo de acompanhamento: em solo brasileiro

29. RE N° 1, de 29 de julho de 2005: • DISPOSIÇÕES GERAIS: • Estudo adicionais - Estudos de fotoestabilidade: • - comprovação da estabilidade de produtos farmacêuticos • - recomendação técnica disponível no portal da Anvisa • - não apresentação: justificativa técnica com evidência científica de que o(s) ativos(s) não sofre(m) degradação em presença de luz ou de que a embalagem primária não permite a passagem de luz.

30. RE N° 1, de 29 de julho de 2005: • DISPOSIÇÕES GERAIS - RELATÓRIO DO ESTUDO:

31. RE N° 1, de 29 de julho de 2005: • DISPOSIÇÕES GERAIS : • Prazo de Validade provisório de 24 meses: • - será aprovado o relatório de estabilidade acelerado ou de longa duração de 12 meses que: • apresentar variação menor ou igual a 5,0% do valor de análise da liberação do lote, mantidas as demais especificações.

32. RE N° 1, de 29 de julho de 2005: • DISPOSIÇÕES GERAIS : • Prazo de Validade provisório de 24 meses: • Caso as variações de Doseamento estejam entre 5,1-10,0% no estudo acelerado, o prazo de validade provisório será reduzido à metade = 12 meses. • Doseamento no momento zero não pode ultrapassar as especificações do produto. • Caso a especificação permitir que o momento zero seja acima de 10% do declarado a variação da queda será analisada caso a caso.

33. COMPARATIVO RE 398 X RE 01:

34. RE N° 1, de 29 de julho de 2005: • DISPOSIÇÕES GERAIS : • Prazo de Validade Definitivo: • - somente será aprovado o relatório de estabilidade que: • apresentar a variação do doseamento dos princípios ativos dentro das especificações, e mantidas as demais características do produto.

35. RE N° 1, de 29 de julho de 2005: • DISPOSIÇÕES GERAIS :

36. RE N° 1, de 29 de julho de 2005: • DA ADEQUAÇÃO: • Estudo de estabilidade não conste no dossiê do registro: obrigatória a apresentação dos estudos no momento da 1ª renovação de registro - após 29/07/2005 • Até 31/07/2007: ANVISA aceitou estudos de longa duração que já estavam em andamento com UR abaixo de 75%. • A partir de 29/07/2005: câmaras climáticas - re-qualificadas para UR de 75%, ficando a critério da empresa reiniciar ou não estes estudos. 

37. RE N° 1, de 29 de julho de 2005: • DA ADEQUAÇÃO: • Estudos de longa duração realizados somente com parâmetros de UR distintos: • - na 1ª renovação de registro, após 01/08/2007, apresentar estudos de acompanhamento em 1 lote. • produtos que já tenham validade igual ou superior a 36 meses, e o estudo de acompanhamento mostrar manutenção das especificações,o prazo de validade poderá se manter em até 36 meses

38. RE N° 1, de 29 de julho de 2005: • DA ADEQUAÇÃO: • Estudos de estabilidade de longa duração realizados com parâmetros de T° e UR distintos: • - após 01/08/2007: na 1ª renovação de registro, apresentar estudos de longa duração de 12 meses, • - ou estudo acelerado de 6 meses acompanhado do respectivo estudo de longa duração • Estabilidade não for comprovada na submissão da renovação de registro: solicitar suspensão de comercialização para manter o registro, caso contrário o registro não será renovado.

39. RE N° 1, de 29 de julho de 2005: • DA ADEQUAÇÃO: • Estudos de longa duração, comprovem um prazo de validade menor que o estabelecido no registro do produto: • - a empresa deverá imediata e provisoriamente implementar e solicitar alteração pós-registro para alteração de prazo de validade com base nos dados obtidos.

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