250 likes | 542 Views
Artritis Reumatoide. Dr Jordi Fiter Reumatologia HUSD. Malaltia inflamatòria crònica, sistèmica i progressiva que afecta a les articulacions Es caracteritza per: Sinovitis simètrica Erosions articulars Manifestacions extraarticulares Presència del Factor Reumatoide. Teràpies biològiques.
E N D
Artritis Reumatoide Dr Jordi Fiter Reumatologia HUSD • Malaltia inflamatòria crònica, sistèmica i progressiva que afecta a les articulacions • Es caracteritza per: • Sinovitis simètrica • Erosions articulars • Manifestacions extraarticulares • Presència del Factor Reumatoide
Teràpies biològiques • Teràpies dirigides específicament contra factors cel·lulars o moleculars implicats en la patogenia de l’AR • Gran eficàcia clínica per controlar els símptomes de la malaltia • Acció ràpida. Gran potència antiinflamatòria. • Problemes • Eficàcia parcial • Efecte sostre o “ceiling” • Resposta transitòria • Cost econòmic alt • Possibles toxicitats greus
Agents biològics (Anti TNF). • Infliximab, etanercept i adalimumab. • Fàrmacs amb acció anti-TNF (factor de necrosi tumoral) i gran eficàcia terapèutica • Risc d’immunodepressió • Infeccions • Tuberculosi • Linfomes • Cost elevat Agents biològics (Anti IL-1). • Anakinra
Pathophysiological Role of Cytokines and Other Mediators and Their Inhibitors in RA Anti-TNF Scott D, Kingsley G. N Engl J Med 2006;355:704-712
Paper del TNF El TNF es una citoquina clau en la patogenia de l’AR • Mitjancer dels fenòmens inflamatoris • Modula la destrucció articular • Participa en la producció dels símptomes extra-articulars de la inflamació • Regula els nivells de molècules d'adhesió responsables de la migració limfocitaria.
Antagonistes del TNF: Característiques Adalimumab Etanercept Infliximab Structure Human mAb TNF receptor-IgG1 Chimeric mAb Fusion Protein Binding target TNF TNF, Lymphotoxin TNF Binding affinity 2.3x1010 1010 1.8x109 Half-life ~14 days 3-5.5 days 8-10 days Administration sc sc iv Preparation Liquid Lyo Lyo Dose 40 mg 25 mg 3-10 mg/kg c/2w 2c/wq4-8w Use Alone or with Alone With MTX only MTX or with MTX mAb=monoclonal antibody
Infliximab (Remicade). • Artritis reumatoide, espondilitis anquilosant, artritis psoriasica, malaltia de Crohn, psoriasi. • Ac Monoclonal químeric anti-TNF. S’uneix al TNF soluble i al TNF unit a receptors. • Dosi 3 mg/Kg ev a les 0, 2, 6 setmanes i després cada 8 setmanes • Administració a Hospital de Dia (2-3 hores) • En monoterapia aparició d’anticossos neutralitzants. • La combinació amb metotrexato millora la eficàcia i evita la formació d’anticossos.
Etanercept (Enbrel). • Artritis reumatoide, espondilitis anquilosant, artritis psoriasica, psoriasi, artritis crònica juvenil • Proteïna de fusió formada pel receptor p75 soluble del TNF i la porció Fc de la IgG1 • No indueix anticossos neutralitzants • Administració subcutània • 25 mg/ 2 vegades cada setmana • 50 mg/ cada setmana • Eficàcia i seguretat a llarg termini (7 anys) • “Remissió”clínica als 3 anys: 40%
Adalimumab (Humira). • Artritis reumatoide, espondilitis anquilosant, artritis psoriàsica. • 40 mg sc cada 2 setmanes • Eficàcia i seguretat a llarg termini (7 anys) • Resposta clínica ràpida i mantinguda • “Remissió”clínica als 2 anys: 50%.
Adalimumab • Dirigit específicament contra TNF • Pot administrar-se en monoterapia o combinat amb metotrexato • Ben tolerat, amb una baixa incidència de reaccions al·lèrgiques (<1%) • Vida mitja aproximada 12-13 dies • Administració subcutània cada 2 setmanes Data on file.
Resposta significativa ACR a 24 setmanes(Tractament combinat amb MTX) ARMADA 40 mg c/2 setmanes *P<0.001 vs placebo.
III Consens SER sobre teràpies biològiques • Els tres anti-TNF han demostrat una gran eficàcia clínica • No hi ha estudis sobre superioritat d’algun dels anti-TNF • La falta de resposta a un anti-TNF no implica una mala resposta a un altre anti-TNF • Tractar amb anti-TNF després del fracàs terapèutic de 2 o més FAME • Es recomana la combinació amb metotrexato • No combinar anti-TNF amb altres teràpies biològiques
III Consens SER sobre teràpies biològiques • Avaluació prèvia • Descartar infecció activa • Descartar tuberculosi (Antecedents, Tuberculina PPD, Booster, Radiografia de tòrax) • Si sospita de TBC antiga o latent: quimioprofilaxi • No donar vacunes amb virus vius atenuats (BCG, febre groga, SPR, varicel·la, tifus) • Riscos • Infeccions bacterianes • Tuberculosi • Reaccions al.lèrgiques • Neoplàsies
Serious Adverse Events Associated with TNF Inhibitors Scott D, Kingsley G. N Engl J Med 2006;355:704-712
III Consens SER sobre teràpies biològiques • Contraindicacions • Infecció activa • Embaràs / Lactància • Insuficiència cardíaca congestiva grau III / iV • Malalties desmielinitzants • Neoplàsies
Teràpies anti IL-1 B o n e O s t e o b l a s t s O s t e o c l a s t s Synovial membrane C a r t i l a g e IL-8 PGE2 IL-6 N e u t r o p h i l s IL-1 Capsule Synovial Space C h o n d r o c y t e s Pannus Osteoblasts Osteoclasts B o n e
Paper de IL-1 en el procès inflammatori i en la destrucció articular IL-1 Activació monocits/macrofags Inducció proliferació de fibroblastes Activació condrocits Activació osteoclastes Inflamació Formació de pannus sinovial Fibrillació del cartilag Resorció òssia
Anakinra (Kineret). • Artritis reumatoide, Artritis Crònica Juvenil (Still). • Forma recombinant del antagonista del receptor de IL-1 • Acció anti IL-1 • 100 mg sc cada día • Poc utilitzat. Menor eficàcia que els anti-TNF • Problemes: Reacció cutània punt d’injecció
Teràpies biològiques sense indicació aprovada (Us compassiu). • Rituximab (Mabthera) • Abatacept (Orencia) • Tocilizumab (Actemra)
Rituximab es un anticòs monoclonal quimèric anti-CD20 que selectivament deplecciona els limfocits B Dosi: 2 infusions de 1gram separades 2 setmanes Combinació amb metotrexato Indicació: AR resistent al tractament amb anti-TNF Retractament: 6-12 mesos Rituximab
Macrophage Complement cascade B cell B cell B-cell lysis Apoptosis Rituximab – mecanisme d’acció • Rituximab inicia la lisis dels limfocitos B induïda per complement • Rituximab inicia la citotoxicidad mediada per macrofags y cellules “killer” • Rituximab indueixl’apoptosi.
Pathophysiological Role of Cytokines and Other Mediators and Their Inhibitors in RA Bloquiex Co-estimulació Scott D, Kingsley G. N Engl J Med 2006;355:704-712
Abatacept (Orencia). • Artritis reumatoide. • CTLA4-Ig (abatacept) Proteïna de fusió formada pel receptor CTLA4 unit al Fc de IgG1 humana. • Inhibeix la unió del receptor coestimulador CD28 amb CD80/86, amb bloqueig de la segona senyal d’activació dels limfocits T. • (la 1ª senyal d’activació es depenent de l’antígen) • Eficàcia en pacients que no responen a metotrexato • Eficàcia en pacients amb resposta inadecuada a anti TNF. • Administració ev. (Hospital de dia) • Risc de neoplàsia (??)
Tocilizumab • Artritis reumatoide, Still. • Acció anti IL-6 • Ac monoclonal quimeric anti IL-6 • En fase d’investigació clínica • Eficàcia discutida (?) • Milloren les manifestacions sistèmiques • Poc efecte sobre les tumefaccions articulars