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enfoque terapeutico en Artritis Reumatoide

enfoque terapeutico en Artritis Reumatoide. Edwin Antonio Jáuregui Cuartas Medicina Interna- Reumatologia Fellow AR y EAS Estudiante Maestría Epidemiologia Clínica PUJ Director Científico Riesgo de Fractura S.A-CAYRE IPS. Citoquinas implicadas. Pro-Inflamatorias. IL-3 IFN-B, TGF.

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Presentation Transcript

  1. enfoque terapeutico en Artritis Reumatoide Edwin Antonio Jáuregui Cuartas Medicina Interna-Reumatologia Fellow AR y EAS Estudiante Maestría Epidemiologia Clínica PUJ Director Científico Riesgo de Fractura S.A-CAYRE IPS

  2. Citoquinasimplicadas Pro-Inflamatorias IL-3 IFN-B, TGF IL-4 IL-10 IL-11 IL-13 Agentes terapeuticosposibles IL-1 TNF-a GM-CSF IFN-g IL-6. IL-8 IL-15 IL-18 Anti-inflamatorias Enfermedades-autoinmunes Arend WP. Physiology of cytokine pathways in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2001; 45:101-106.

  3. Patogénesis en Artritis Reumatoide

  4. Factor de necrosis tumoral TNF-α Citocinas proinflamatorias y quemokinas (IL-1, IL-6, IL-8)  Inflamación  Infiltración Cel. Células T Macrofagos  Moléculas de Adhesión Endotelio  Angiogenesis Factor de Crecimiento Endotelio Vascular (VEGF) TNF Hiperqueratosis Diferenciación aberrante  Proliferación Queratinocitos  Expresión keratin-16 Epidermis Degradación de cartílago articular  Sintesis Metaloproteinasas Sinoviocitos

  5. Evolución de la artritis reumatoide Articulación normal de la rodilla Hueso Artritisreumatoideatemprana Cartílago Neutrófilos Cápsula Membranal sinovial Membrana sinovial hiperplásica Sinoviocitos Formación de capilares Artritis reumatoidea establecida Sinoviocito hipertrófico Linfocitos B Linfocitos T Neutrófilos Célula plasmática Vellosidades sinoviales Angiogénesis extensa Pannus Hueso erosionado

  6. Objetivos del tratamiento • Prevenir o controlar daño articular • Prevenir perdida de función • Disminución del dolor Arthritis and Rheum, 2002;46,328-346

  7. Tendencias actuales del tratamiento • Ver al paciente lo más tempranamente posible • Iniciación temprana del tratamiento con DMARDs • Suprimir la inflamación • Identificar falta de respuesta • Identificar candidatos al tratamiento con biológicos

  8. Enfoque Terapéutico • Educación • No farmacológica • Rehabilitación, ortesis • Ejercicio • Terapia farmacológica • Cirugía • Terapia alternativa

  9. Tratar Vs Evitar

  10. Evitar Erosiones → Deformidad Discapacidad

  11. Importancia del TratamientoAgresivo Después de los primeros 2 años de iniciada la AR los pacientes pueden presentar daños radiológicos significativos Inicio de la Enfermedad Establecida Etapa final Oportunidad de Controlar la Enfermedad Activa

  12. Factores de mal pronóstico • Edad temprana al inicio • Alto titulo de FR • VSG elevada • Inflamación mayor 20 articulaciones • Compromiso extraarticular • AntiCCP elevada Rheumatology (Oxford) 2000;39 Suppl 1:24-9

  13. Tratamiento farmacológico AINES • Generalmente usados (no solos) • No alteran el curso de la enfermedad • No previenen la destrucción articular • Elección: Eficacia Seguridad Conveniencia Costo

  14. CORTICOIDES • Bajas dosis altamente efectivas • Enlentecen la progresión? • Tener en cuenta efectos adversos • Recibir calcio 1500mgdía y vitamina D 400/800UI/día, considerar bifosfonatos • Aplicación local, segura y efectiva • Considerar otras causas de recaída • No inyectar misma articulación más de 1 vez c/ 3 meses

  15. DMARDs o FARME • Todos los pacientes con AR son candidatos • La iniciación de la terapia DMARD no debería retardarse más de 3 meses para ningún paciente con un diagnóstico establecido FACTORES QUE INFLUENCIAN LA ELECCION • Eficacia • Conveniencia administración • Monitoreo • Costo y monitoreo de medicación • Tiempo/beneficio • Frecuencia y reacciones adversas serias Mujer edad fértil Anticoncepción eficaz

  16. Respuesta a los DMARD Respuesta a los DMARD • Puede ser variable – depende de muchos factores • Solo alrededor del 50% de los pacientes responden a un DMARD tradicional • La respuesta es una variable continúa No respondedores (el medicamento se suspende y se cambia x otro – se ensayan hasta 3 DMARDS) Respondedores (el D.M.A.R.D. original se continúa) Respuesta parcial (se agrega un 2o o 3r D.M.A.R.D. o esteroides orales) Pinals. ArthrRheum 1981; 24: 1308

  17. DMARDS Vs biológicos El eje principal para el tratamiento de la AR hasta la década de los 90s fueron los D.M.A.R.D. Actualmente la terapia biológica se utiliza especialmente para bloquear los mediadores inflamatorios • Enlentecimiento progresión radiológica • Disminución actividad de la enfermedad Guías ACR recomiendan uso de Terapia Biológica después de fracaso con hasta 3 DMARDssolos o en combinación incluyendo el MTX

  18. Adalimumab Artritis reumatoide -1998 ARJ – 2000 A. psoriásica – 2004 Espondilitis anquilosante - 2003 Enfermedad de Crohn – 1998 Artritis reumatoide – 1999 A.Psoriásica2004 Espondilitis Anquilosante2002 Psoriasis 2005 Artritis reumatoide – 2002 Artritis Psoriásica 2006 Espondilitis Anquilosante 2005 Enfermedad de Crohn 2008 INHIBIDORES DEL FACTOR DE NECROSIS TUMORAL α

  19. INFLIXIMAB • Ac monoclonal quimerico 75% / 25% • No se une linfotoxina • Unión con forma transmembrana  lisis monocitos • Bolos 0 – 2 – 6 semanas, luego cada 6-8 semanas 3 – 5 mk/kg • Vida media 8-10 dias Gardam,LancetInfectDis 2003;3 p148–155 Bresnihan: RheumDisClin North Am, Vol 29 Feb 2003

  20. ETANERCEPT • Proteina de fusión.  Ligando de la porción extracelular de TNF p75  Fracción Fc de la IgG1 • Unión (+) con linfotoxina • Dosis: 50 mg SC. Semanal • Vida media: 48-72 horas Gardam,LancetInfectDis 2003;3 p148–155 Bresnihan: RheumDisClin North Am, Vol 29 Feb 2003

  21. AdalimumabDiseño de Estudios Adalimumab Adalimumab Adalimumab

  22. Anakinra – IL1ra • Antagonista del receptor de la IL1 • Varios estudios demuestran eficacia en AR, predominantemente disminución progresión radiológica y erosiones • Aprobado en USA para tto de la AR • Dosis 1-2mg/kg SC • Puede combinarse con ETNCP, pero aumenta riesgo infecciones secundarias • Opción después de falla a mas de 2 anti-TNFα

  23. Rituximab • Anticuerpomonoclonal anti-CD20producidoporingenieríagenéticaquedepletaselectivamentelos linfocitos B CD20+ Dosis 1 gr IV cada 15 diascadaaño (

  24. Indicaciones Rituximab • Ptes con DAS 28 de 3.2, FR (+), quienestienen mala rta o intolerancia a un adecuadocurso de inhibidoresTNF (A) • Ptes con inadecuadarta o intolerancia a más de 1 DMARD convencional, quienes no puedenrecibirinhibidores TNF (A) • No hay suficiente evidencia para recomendar rituximab para pacientes con AR FR (-); GLADAR, sin embargo recomienda que estos pacientes sean considerados para tto si ellos cumplen los criterios de falla (B) E. R. Soriano et al.Rheumatology 2008; 1 - 3

  25. Abatacept

  26. Abatacept • La Co-estimulación facilita la activación, proliferación, sobrevida y producción citocinas por la célula T • La molécula CTLA-4 se une a CD80/86 de la APC con mayor avidez que CD28 • Se interrumpe de este modo la interacción neutralizando la activación de células T • Dosis: 10 mg/Kg/ dosis. 0, 15, 30 días y luego cada mes

  27. Nuevos blancos en el tratamiento de la AR • Tocilizumab (anti R IL-6) • Imatinib (inhibidor de la tirosinkinasas) • Inhibidor de JAK3 • Anti IL-1beta • Certolizumabpegol • Golimumab • Epratuzumab • Atacicept (TACI-Ig) • Denosumab • Inhibidor catepsina K Voulgari PV. ExpertOpin. EmergingDrugs (2008) 13(1):175-196

  28. IL-6 IL-6 Señales de IL-6 expresados a través de los receptores de membrana y soluble sIL-6R mIL-6R gp130 gp130 Señalización de la Membrana Trans-señalización

  29. IL-6 Tocilizumab liga mIL-6R y sIL-6R parainhibir la señalización del IL-6R sIL-6R mIL-6R gp130 gp130 Señalización de membrana Trans-señalización

  30. Neutrophil Puntos de inhibición de las terapias de AR en el procesoinflamatorio Antígenoen el sinovio Predisposicióngenética Célulapresentadora de antígeno Abatacept Rituximab Infliximab, etanercept, adalimumab,anakinra,tocilizumab T Célula T Célula B Methotrexate, leflunomide, glucocorticoids, sulfasalazine TNF-TNF-IL-1IL-6 Factor Reumatoide Macrofago Daño téjido sinovial Colagenasasmetaloproteinasas NSAIDs, glucocorticoids, sulfasalazine Adapted from Gaffo A, et al. Am J Health SystPharm 2006; 63:2451–2465.

  31. Evaluación de mejoría • 20% o mayor recuento articulaciones dolorosas e inflamadas • 20% o mas en 3 de los siguientes: • Evaluación global del paciente • Evaluación global del medico • Evaluación del dolor • Grado de discapacidad • Nivel de reactantes de fase aguda Felson DT et al. Arthritis Rheum. 1995;38:727–735. Felson DT et al. Arthritis Rheum. 1998;41:1564–1570

  32. Evaluación de mejoría DAS 28 • Recuento de articulaciones dolorosas • Recuento de articulaciones inflamadas • VSG y/o PCR • Evaluación global del paciente

  33. Criterios de remisión AUSENCIA • Dolor articular inflamatorio • Fatiga • Rigidez matinal • Sinovitis • Progresión daño radiológico • Elevación de VSG o PCR Arthritis and Rheum, 2002;46,328-346

  34. Criterios de remisión Si remisión completa no se logra, las metas son para controlar la actividad de la enfermedad: • Aliviando el dolor • Manteniendo la función • Mejorando calidad de vida Albers JMC et al. Ann Rheum Dis. 2001;60:453–458.Grassi W et al. Eur J Radiol. 1998;27(supl 1):S18–S24

  35. Ortesis

  36. Rehabilitación

  37. Tratamiento quirúrgico • Inaceptables niveles de dolor • Perdida arcos de movimiento • Limitación de la función Estado funcional prequirúrgico importante

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