Choroby nerek u pacjentów HIV+

1. Choroby nerek u pacjentów HIV+ Ewa Małolepsza Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

2. Choroby nerek u pacjentów HIV+ • Choroby będące skutkiem zakażenia HIV • Choroby nie związane z zakażeniem HIV • Toksyczne uszkodzenia nerek (m.in. leki ARV)

3. Choroby nerek będące skutkiem zakażenia HIV • HIVAN (HIV Associated Nephropathy) • zapalenie kłębków z kompleksami immunologicznymi, m.in. „toczniopodobne” • dysfunkcja cewek bliższych • przerost mezangium • ostra niewydolność nerek

4. HIVANHIV Associated Nephropathy • pojawia się późno w przebiegu zakażenia HIV : CD4 < 200 kom/mm3 • występuje przede wszystkim u osób rasy czarnej (podatność genetycznie uwarunkowana) 12 x częściej 97/102 pacjentów Loradi A. i wsp. J Am Soc Nephrol 1998 • jest najczęstszą przyczyną niewydolności nerek u osób HIV+ rasy czarnej w wieku 20-64 lata • pierwszy opis przypadku w 1984 r (Rao TK i wsp. N Engl J Med.)

5. HIVAN - klinika - nasilony białkomocz typu nerczycowego ( >3 g/d ) - osad moczu zwykle prawidłowy - nieobecne obrzęki - nieobecne nadciśnienie tętnicze (zespół utraty soli?) - gwałtowny przebieg, przy braku leczenia szybko prowadzący do niewydolności nerek ( tygodnie – miesiące od chwili rozpoznania)

6. HIVAN - patogeneza • Kluczową rolę odgrywa nieprawidłowa reakcja podocytów na białka HIV-1 • Przyczyną jest raczej zakażenie nerki wirusem niż niedobór immunologiczny. Udowodniono udział genów nef i vpr wirusa. • Stwierdzono obecność HIV-1 w komórkach nabłonkowych nerki met. hybrydyzacji in situ oraz met. PCR DNA in situ. Dotyczyło to również pacjentów z niewykrywalną wiremią. • Nerka służy jako rezerwuar wirusa, który może się w niej w pełni namnażać. • Udział TGFβ, którego syntezę stymuluje angiotensyna II.

7. HIVAN – patogeneza cd. • Komórki nabłonkowe nerki nie mają receptorów CD4 ani koreceptorów CCR5, CXCR4. Nie jest znany sposób wejścia HIV do ich wnętrza. • Podocyty – trzewne komórki nabłonkowe otaczające kapilary kłębka - są komórkami ostatecznie zróżnicowanymi, nieproliferującymi. Zakażenie HIV powoduje u nich utratę markerów zróżnicowania co prowadzi do proliferacji tych komórek.

8. HIVAN - badanie histopatologiczne • ogniskowe segmentalne szkliwiejące zapalenie kłębków – postać zapadniętych pętli ( collapsing focal segmental glomerulosclerosis) • przerost i rozplem kłębkowych komórek środbłonka i podocytów) • odróżnicowanie podocytów (dedifferentiation) • drobnotorbielkowe poszerzenie cewek • apoptoza cewek • nasilone nacieki limfocytarne w miąższu • włóknienie śródmiąższowe

9. HIVAN w mikroskopie elektronowym • Liczne cewkowo-siateczkowe struktury w komórkach śródbłonka kłębków • W barwieniu immunofluorescencyjnym obecność IgM i C3

10. HIVAN - rozpoznanie • obraz kliniczny • USG – nerki powiększone lub w normie • nie ma markerów serologicznych • konieczne wykonanie biopsji nerki - tylko u 50% osób podejrzanych o HIVAN badanie histopatologiczne potwierdza to rozpoznanie

11. HIVAN - leczenie - HAART - inhibitory ACE - sterydy - cyklosporyna (?) - dializy i przeszczep nerki

12. HIVAN – dowody skuteczności leczenia HAART • Liczba chorych z HIVAN w USA nie wzrasta pomimo wzrostu liczby zakażeń HIV w populacji • Inhibitory proteazy spowolniają przejście w niewydolność nerek Szczech i wsp. Clin Nephrol 2002 • W pojedyńczych przypadkach opisano cofnięcie się zmian po włączeniu HAART Winston i wsp. Kidney int 1999 Scheurer AIDS Read 2004 • Nie stwierdzono przypadków HIVAN u pacjentów, którym włączano HAART przed wystąpieniem AIDS Lukas i wsp AIDS 2004

13. HIVAN - leczenie Inhibitory ACE – fosinopril 10 mg/d Po 5 latach leczenia funkcja nerek u chorych była utrzymana. W grupie porównawczej (chorzy odmówili leczenia) wszyscy pacjenci wymagali dializ. Wei i wsp. Kidney Int 2003

14. HIVAN - leczenie Sterydy – prednison Opisywano istotne obniżenie stężenia kreatyniny, ale również zwiększone ryzyko występowania zakażeń. Po odstawieniu sterydów możliwy nawrót zmian.

15. HIVAN - leczenie Dializy • Dializa otrzewnowa lub hemodializa – podobne wyniki • Rokowanie co do przeżycia gorsze niż u chorych HIV(+) nie wymagających dializ i niż u dializowanych chorych HIV(-)

16. HIVAN – leczenie Przeszczep nerki Zakażenie HIV nie jest p/wskazaniem do transplantacji Kwalifikacja do przeszczepu: - CD4 > 200 kom/mm3 - niewykrywalna wiremia HIV - brak zakażeń oportunistycznych w wywiadzie - 2-letnia abstynencja narkotykowa (Hiszpania)

17. HIVAN – leczenie Przeszczep nerki Wstępne wyniki – 1 roczna obserwacja • utrzymuje się supresja wiremii HIV • nie spada CD4 • czas przeżycia przeszczepu i pacjenta podobny jak u pacjentów HIV(-) Roland i wsp. Transplantation 2003 • Stosowanie cyklosporyny - PI : zmniejszyć dawkę cyklosporyny o 85% - NNRTI : dawka zwykła

18. Choroby nerek nie związane z zakażeniem HIV, ale często spotykane u chorych seropozytywnych • ogniskowe segmentalne szkliwiejące zapalenie kłębków • mezangialno-rozplemowe zapalenie kłębków • IgA nefropatia • amyloidoza • nefropatia cukrzycowa • alergiczne śródmiąższowe zapalenie nerek • krioglobulinemia • nefropatia błoniasta (HBV) • błoniasto-rozplemowe zapalenie kłębków (HCV)

19. Uszkodzenia nerek związane z lekami - przykłady • ostra martwica cewek pentamidyna, foscarnet, cidofovir, amfoterycyna B, aminoglikozydy • kamica nerkowa Indinavir • śródmiąższowe zapalenie nerek biseptol • zespół Fanconiego (uszkodzenie cewek bliższych, białkomocz, cukromocz, ↑ stężenie kreatyniny, hypofosfatemia) tenofovir

20. Wszystkie NRTI wydalają się drogą nerek (w 50% → prawie wyłącznie) i wymagają dostosowania dawki w zależności od klirensu kreatyniny – zgodnie z zaleceniami podanymi w tabelach. U pacjentów dializowanych dawki leku powinny być podawane po dializie. Zydowudyna nie jest wskazana u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) PI nie wymagają zmiany dawkowania w niewydolności nerek. Nevirapina – u pacjentów dializowanych dawki należy podawać po wykonanym zabiegu..

21. Tenofovir a nerki Większość przypadków nefrotoksyczności opisano u osób otrzymujących TDF + RTV. (Kaletra) RTV podwyższa stężenie TDF powodując martwicę cewek bliższych i obnażenie błony podstawnej. Częstość zespołu Fanconiego: 4/100 pacjento-lat. Zwykle pojawia się u chorych z niskim ciężarem ciała, współistniejącymi już chorobami nerek i stosowanymi innymi lekami nefrotoksycznymi. TDF jest przeciwwskazany jedynie w niewydolności nerek spowodowanej tym lekiem.

22. Inne leki wymagające zmniejszenia dawek w niewydolności nerek: Acyklovir, adefovir, ciprofloksacyna, klarytromycyna, EMB, famcyklovir, flukonazol, foscarnet, gancyklovir, PZA, biseptol Inne leki nefrotoksyczne: Amfoterycyna B, cidofovir (p/wsk), pentamidyna, Aminoglikozydy Niektóre leki nie wymagają zmiany dawkowania, ale podania dodatkowej dawki po dializie (ribaviryna, INH)

23. Rekomendacje • Badanie moczu, stężenia kreatyniny, ew. klirensu kreatyniny - po rozpoznaniu zakażenia HIV - przed włączeniem HAART • Badanie moczu na obecność białka oraz stężenia i klirensu kreatyniny 2 x w roku u osób: - rasy czarnej - z chorobami nerek w rodzinie - z koinfekcją HCV - z cukrzycą, z nadciśnieniem tętniczym - z CD4 <200 kom/mm3 , z wiremią HIV > 4000 kopii/ml

24. Rekomendacje cd. 3. U pacjentów leczonych TDV kontrola stężenia kreatyniny (ew.klirensu) - po tygodniu od włączenia leku - po następnych 2 tygodniach - po następnym miesiącu - co 2 miesiące 4. U pacjentów leczonych IDV podaż płynów przynajmniej 1,5 l/d, badanie ogólne moczu i USG j.brzusznej w razie podejrzenia kamicy nerkowej. W przypadku rozpoznania kamicy intensyfikacja nawodnienia lub odstawienie leku.

25. Rekomendacje cd. 5. U pacjentów z niewydolnością nerek dostosowanie dawek NRTI do klirensu kreatyniny (wg tabeli). Gupta SK i wsp.Guidelines for the Management of Chronic Kidney Disease in HIV-Infected Patients: Recommendations of the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America 2005, 40, 1559-85 Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents, May 4, 2006 http://AIDSinfo.nih.gov 6. W przypadku stwierdzenia u pacjenta utrzymującego się białkomoczu wykonanie USG i biopsji nerki (nefrolog). 7. Rozpoznanie HIVAN lub innego zespołu zależnego od zakażenia HIV powinno być powodem do włączenia HAART.

26. Rekomendacje cd. 8. Leczenie HIVAN - HAART - inhibitory ACE - sterydy (np..prednison 60 mg/d przez 4 tyg, potem zmniejszanie dawki 9. Leczenie chorób nerek - zwłaszcza przebiegających z niewydolnością - we współpracy z nefrologiem. Wczesne kierowanie pacjentów do poradni nefrologicznej, aby nastąpiło „oswojenie się” z chorym HIV+. 10. Kierowanie chorych z krańcową niewydolnością nerek na dializy. W praktyce ci pacjenci już wcześniej powinni być objęci opieką nefrologa.

27. Rekomendacje cd. 11. Sugerowanie przeszczepu nerki u chorych spełniających kryteria kwalifikacji: - CD4 >200 kom/mm3 - wiremia HIV < 50 kopii/ml - nieobecność infekcji oportunistycznych (również w wywiadzie) - abstynencja narkotykowa (2 lata)