Efecto de la cocaína

1. Efecto de la cocaína en una neurona

2. Sustancia Psicoestimulante • Estimulación del SNC: • Cognitivo • Taquipsiquismo • Facilita las tareas intelectuales • Mejora del estado de ánimo • Motor • Facilita las tareas intelectuales • Estimulación del SN simpático: • Aumenta la vigilancia • Aumenta el estado de alerta • Aumenta la capacidad de percepción • Aumenta la capacidad de reacción

3. Nivel Molecular: • Inhibe la recaptación presináptica de ... • Noradrenalina • Dopamina • Serotonina • Las alteraciones de conducta y personalidad son inducidos a través del sistema dopaminérgico.

4. Nivel Molecular: • Más NT en espacio sináptico: • Mayor tiempo de estimulación de la neurona postsináptica. • Aumento de los PA por unidad de tiempo • Dependencia psíquica • Intoxicación repetida crea: • Sensibilización (plasticidad neuronal) • Mayor nº de receptores • PEPS: mayor amplitud y frecuencia

5. Nivel Molecular: • Tolerancia • sensación de euforia cada vez menor • efectos secundarios • nivel óptimo de dopamina mayor • El sujeto aumentará la dosis • Dependencia física • Síndrome de abstinencia al dejar de consumir

7. Centros del Placer • Área tegmental ventral (mesencéfalo) • Aumenta la secrección de dopamina en el núcleo accumbens cuando se está realizando un acto de placer • Área clave para la sensibilización a la droga • Núcleo Accumbens (sistema límbico) • Al igual que la Amígdala, su función está relacionada con el estado de ánimo, las emociones y las motivaciones, para lo cual, trabajan con otros NTs además de la dopamina. • Pérdida de interés por la droga al destruir estos núcleos (no hay feedback positivo)

8. Centros del Placer

9. Centros del Placer • Dopamina: traduce funcionalmente la motivación en acciones motoras • Desde el Núcleo Accumbens parten proyecciones al: • Núcleo Pálido (mesencéfalo) • Tálamo mediodorsal (diencéfalo) • Corteza prefrontal

10. Centros del Placer • Este bucle nervioso recibe señales moduladoras procedentes del complejo de la amígdala y la formación hipocampal

11. Centros del Placer • Dopamina: principal neuromodulador, aunque también se encuentran implicados otros NTs como la serotonina, el glutamato, la acetilcolina y los péptidos opioides.

12. ARTÍCULO. • 3 tipos de receptores en VTA para el glutamato (AMPA y NMDA). • Cocaína activa esta área que proyecta al núcleo accumbens,así éste libera más dopamina. • Hipótesis: si se estimula VTA se consigue aumentar la liberación de dopamina; necesario pero no suficiente para la sensación de placer.

13. Circuito relacionado con las respuestas de abuso crónico de drogas. • Neuronas dopaminérgicas de VTA proyectan al n. Accubems, corteza prefrontal y amígdala. • Excitación que llega a VTA, de tipo glutamanérgico, ya que activa receptores AMPA y NMDA.

14. Tras la administración de cocaína: • Desproporción de la activación de los dos tipos de receptores. • Por un incremento en función o nº de receptores AMPA, por un decremento en NMDA o por una combinación de ambas modificaciones. • Se da una sobre-expresión: aumento en el número y función.

15. Una sola exposición a la cocaína, aumenta la proporción AMPA/NMDA en células dopaminérgicas de VTA.

16. Modificación específica de VTA. Núcleo accumbens > esta proporción AMPA/ NMDA disminuye, y en CA1 no hay ninguna modificación a favor de AMPA. Posibles modificaciones paralelas en otros neurotransmisores. Conclusión: los receptores AMPA parecen modificarse en función o número.

17. Frecuencia y amplitud de PEPS. • También incrementan. • Debido a una mayor liberación de glutamato en el espacio sináptico. • Ratones tratados con cocaína mostraron un aumento significativo en la amplitud y frecuencia de los PEPS.

18. IDEM. • Cocaína: aumento significativo en la frecuencia de mEPSC. • Amplitud de mEPSC en animales tratados con cocaína, también mayor.

19. Fortalecimiento o potenciación sináptica glutaminérgica en VTA. • Producida por la cocaína; se relaciona con la sensibilización conductual (dependiente del contexto). Esta potenciación es similar a LTP, base de los fenómenos de sensibilización y memoria.

20. EFECTOS TRANSITORIOS. • VTA: desarrollo de sensibilización pero implicación pasajera. • Efectos en ratones tratados con una sola inyección de cocaína hasta 5 pero no 10 días después; no ocurrió en hipocampo o neuronas GABA de VTA. • Potenciación sináptica inducida por la cocaína > transitoria. • LTP, efecto transitorio temprano y fase tardía posterior, de consolidación.

21. Administración de Mk-801 (antagonista de NMDA). • Bloquea el cambio en el cociente en ratones tratados con cocaína. • En sí mismo ningún efecto en ese cociente en animales inyectados con solución salina.

22. LTD. • Igual que se produce LTP podría darse LTD. Mayor LTD en animales tratados con cocaína que en tratados con solución salina. • Algunos aprendizajes de habilidades motoras se sustentan sobre mecanismos mediados por LTD.

23. NO ACLARACIÓN DE: • Cuál es el mecanismo por el que la cocaína potencia sinapsis excitatorias en VTA. • A qué es debida exactamente LTP. • Diferentes mecanismos: uno es el incremento breve de la producción y liberación de glutamato en VTA, después de la exposición a la cocaína y la inhibición de LTD.

24. Plasticidad Neuronal • Cambio en la sinapsis producido tanto por la adicción como por el aprendizaje y la memoria. • Los cambios pueden ser: • Presinápticos: • Liberación de más NTs por cada impulso nervioso • La modulación por parte de una interneurona del potencial de membrana en el botón terminal, provocando mayor liberación de NT

25. Plasticidad Neuronal • Postsinápticos: • Incremento del nº de receptores: mayor amplitud ante la misma cantidad de NTs • En las dos neuronas: • Aumento de tamaño tanto del botón terminal como de la zona donde sinapta. • Estructura de la sinapsis: • Creándose nuevas • Tomando el control de lugares sinápticos menos utilizados.

26. MECANISMOMOLECULAR. • PEPS producidos por glutamato, constan de un componente rápido, mediado por receptores AMPA, y otro + lento mediado por receptores NMDA. • Canales iónicos de receptores AMPA > permeables a los iones Na2+ y K+. NMDA > permeable a Na2+ y Ca2+. • AMPA y NMDA coordinados. • Cuando el glutamato es liberado, se une a AMPA, ya que NMDA está bloqueado por iones Mg. Despolarización por activación de receptores AMPA desplaza Mg; se activa NMDA.

27. Entrada de Ca2+: suceso clave. • Para activación de receptores NMDA en memoria. • Segundo mensajero que activa enzimas que prolongan PEPS. • NMDA modula la activación de neuronas dopaminérgicas,más dopamina. • LTP: uno de los correlatos fisiológicos de la memoria de células.

28. Potenciación a Largo Plazo

29. Potenciación a Largo Plazo

30. Potenciación a Largo Plazo

31. Depresión a Largo Plazo

32. CONCLUSIONES. • Estimulación repetidaproduce sensibilización, liberación de dopamina y aumentodel tamaño de PEPS.Facilitación que dura horas y semanas. • Adicción a la droga >sensibilización. • Experimentos del artículo “abusan” de la plasticidad de las neuronas para crear adicción. • Morfina y nicotina podrían actuar de forma parecida.

33. Referencias bibliográficas: • Single cocaine exposure in vivo induces long-term potentiation in dopamine neurons. M. A. Ungless, J. L. Whistler, R. C. Malenka & A. Bonci, Nature,vol.411, págs. 583-587, 31 de Mayo de 2001. • Bases neurológicas de la adicción a la cocaína. L. Pulvirenti y G. F. Koob, Investigación y Ciencia, págs. 48-55, julio de 1996. • Psicología Biológica. M. R. Rosenzweig, A. L. Leiman y S. M. Breedlove, Ariel Neurociencia, 2001. • Principles of Neurosciencie. E. Kandel et al., Mc Graw Hill/Appleton & Lange, 2002.