Neoplasia polmonare: percorso diagnostico nell’ASL3

1. Il nodulo polmonare e i risultati dello studio Italung Dott. Florio Innocenti Dott.sa Michela Grazzini Neoplasia polmonare: percorso diagnostico nell’ASL3

2. DefinizioneFleischner Society Nodulo polmonare Opacità parenchimale polmonare di aspetto rotondeggiante con diametro compreso tra 2-30 mm Micronodulo polmonare Opacità rotonda, piccola con diametro tra 5 e 3 mm Massa Opacità polmonare solitaria con diametro oltre 3 cm

3. Nodulo polmonare: crescita Si definisce crescita di un nodulo solido un suo aumento di diametro pari ad almeno il 20% o ad 1 mm o al 50% del suo volume.

4. Frequenza L’elevata capacità risolutiva della TC con multidetettori (MDCT) permette il riscontro di noduli di 3-5 mm in una elevata percentuale di casi (all’esame di screening si riscontrano noduli < 5 mm in oltre il 70% dei casi).

5. 85-90% noduli <5mm

10. Noduli polmonari: classificazione secondo la densità Solidi: i piu' frequenti,hanno densità dei tessuti molli e oscurano il contorno dei vasi con cui sono a contatto. Non solidi: densità inferiore ai vasi,appaiono come aree di “ ground glass”.Se persistono dopo 1 mese diventano” noduli persistenti o cronici”. Al di sopra di 5 mm molto sospetti per adenoca Misti o parzialmente solidi: caratteristiche intermedie

11. Nodulo e rischio di tumore per fumatori Il rischio relativo di K per maschi fumatori è 10 volte rispetto ai NS I forti fumatori il RR è 15-35 volte più grande In Giappone è stata rilevata una minore differenza di incidenza di K fra NS e S con elevata prevalenza di tumori anche in NS rispetto agli USA( esp a fumo passivo?) (Sone,2001)

12. Nodulo Polmonare solido:fattori di rischio Età: la metà dei fumatori > 50 aa hanno almeno 1 nodulo alla Tc iniziale di screening e dopo 1 anno il 10% sviluppa un nuovo nodulo. L'età più avanzata correla con > rischio di cancro Tempo di raddoppiamento: se < 30 gg di solito si tratta di noduli correlati a processi infettivi,anche se linfoma e metastasi possono avere un simile comportamento.

13. Altri Fattori di rischio per Noduli solidi • Dimensioni: solo lo 0,2% dei noduli < 3 mm diventerà maligno,0,9%se fra4 e 7 mm,18% se fra 8 e 20 e 50% se > 20 mm (Henschke) • Accrescimento: il t. di raddoppiamento per la maggior parte dei noduli è fra 30 e 400 giorni. I ground glass,i ground glass con componente solida e i solidi hanno tempi di radd.diversi,rispettivamente di 813,457 e 149 gg ( Hasegawa)

14. Noduli Polmonari subsolidi Possono essere parzialmente solidi o solo ground glass(GG):rispettivamente hanno il 34 ed il 18% di possibilità di malignità rispetto al 7% delle forme solide Spesso hanno lento accrescimento e basso SUV alla PET ( t. di raddopp fino a 1346 gg) I GG di solito sono Ca bronchioloalveolare o adenoca invasivo o iperplasia adenomatosa

15. Probabilità di malignità di un nodulo indeterminato Storia precedente di cancro Età più avanzata Abitudine al fumo Precedente esposizione a carcinogeni (asbesto,radon,...) Dimensioni ( solo l'1% dei t. < 5 mm diventerà K);una elevata probabilità si ha in sogg con storia di K e dimensioni del nodulo fra 5 e 10 mm

16. Nodulo polmonare: rischio in base alla sede I noduli dei lobi superiori di solito sono adenoca. Noduli triangolari od ovoidali di 3-9 mm,contigui alle scissure,di solito sono linfonodi intrapolmonari Grappoli (“clustering”) di diversi noduli suggeriscono una causa infiammatoria o granulomatosa, anche se possibili in adenoca.

17. Nodulo polmonare: rischio in base a forma e dimensione La forma raramente contribuisce alla diagnosi eziologica: solo nei casi caratteristici di MAV, aspergilloma con cavitazioni, atelettasia rotonda,broncocele con impatto mucoide la forma è caratteristica La dimensione non costituisce un criterio definitivo,ma solo un indicatore della probabilità di malignità

18. L'analisi volumetrica è suggerita come tecnica più attendibile della misura dei soli diametri,ma in realtà è possibile anche un'ampia variabilità (interscan volume variation +/- 20%) Nodule Enhancement Se < 15HU predittiva di lesione benigna Se > 20 HU è indice di malignità (sensib.98%,specificità 73%,accur.85%) Falsi negativi: adenoca Falsipositivi: polmoniti,TBC,sarcoidosi,amiloidosi,origine infettiva Nodulo Polmonare solido:studio Tc

19. Noduli polmonari: PET/TC Alta sensibilità ( 97%) ma specificità non elevata(78%) per noduli con diametro >1 cm SUV è positiva se >2,5 Falsi positivi:sarcoidosi,noduli di origine granulomatosa, aspergillomi, amiloidosi, a.reumatoide Falsi negativi: carcinoidi, adenoca mucinosi

20. Noduli polmonari: altre tecnichediagnostiche Biopsia broncoscopica TNB (agobiopsia transtoracica eco o Tc guidata): prima scelta per i noduli periferici VATS Toracotomia

21. Noduli polmonari e determinazione di microRNA e DNA circolante Frammenti di DNA e RNA liberi dalle cellule si ritrovano nel sangue circolante Alcuni miRNA hanno un ruolo importante come oncogeni o soppressori tumorali La loro determinazione su sangue puo' avere un ruolo nella distinzione fra noduli benigni e maligni (det. fenotipo con differenziazione delle forme più aggressive:ruolo nella diagnosi precoce e follow-up del t. polmonare?)

23. Nodulo polmonare:problemi del follow-up Potenziale morbidità e mortalità dalla chirurgia dei noduli falsamente positivi Costi elevati Ansia indotta nei soggetti sottoposti a follow-up Aumentata esposizione radiante non necessaria (soprattutto nei soggetti giovani)

24. Follow up noduli sub-solidi

25. ITALUNG_CT studio prospettico randomizzato per lo screening del tumore polmonare con TC torace a basso dosaggio

26. SCREENING: PERCHE’? • Neoplasia più diffusa al mondo (Nord-America ed Europa) • Seconda causa di neoplasia negli uomini e nelle donne • Principale causa di morte per cancro in entrambi i sessi • Aumento di incidenza nelle donne • Aumento di incidenza negli anziani • Sopravvivenza globale a 5 anni del 10 -15% circa A.J. Alberg et al, Chest 2003; 123:21S-49S

27. TUMORE POLMONARE: Sopravvivenza e stadio Mountain1997

28. 1. Screening e Rx Torace standard North London Cancer Study, 1959 Erfurt County Study, 1972 John Hopkins Lung project, 1970 Nessuno di questi studi ha rilevato una diminuzione di mortalità per MSKLP, 1970 tumore polmonare Mayo Lung Project, 1971-1983

29. Perché lo screening con Rx ha fallito? • Difficoltà nel rilevare lesioni del diametro inferiore a 10 mm • Scarsa definizione dei tumori periferici • Elevato indice di accrescimento dei tumori centrali A.Rossi et al, Crit Rev Oncol Hematol 2005, 21 Jun

30. 2.Screening e analisi citologica dell’espettorato ANNI ’70 E ‘80 John Hopkins MSKLP Nessun decremento della mortalità P.B.Bach et al, Chest 2003;123: 83S-88S

31. Perché lo screening con l’analisi citologica dell’espettorato ha fallito? • Esame non adeguato per indagare i carcinomi periferici • Individua i tumori centrali ad uno stadio troppo avanzato

32. Early Lung Cancer Action Project (ELCAP) • 1000 volontari di età media 60 aa, fumatori > 10 pack/years • RX torace e TC a bassa dose Rx torace LTC Noduli 196 559 Neoplasie 7 (0,7%) 27 (2,7%) Neoplasie resecabili: 26/27 Lancet 1999; 10:99-105

33. Early Lung Cancer Action Project (ELCAP) CONCLUSIONI • La TC a basso dosaggio incrementa la sensibilità diagnostica dei tumori polmonari in stadio operabile nella popolazione a rischio • Elevata frequenza di “falsi positivi” Lancet 1999; 10:99-105

34. Kaplan-Meier Survival Curves for 484 Participants with Lung Cancer and 302 Participants with Clinical Stage I Cancer Resected within 1 Month after Diagnosis The International Early Lung Cancer Action Program Investigators. N Engl J Med 2006;355:1763-1771

35. Conclusion • Annual spiral CT screening can detect lung cancer that is curable

36. Original ArticleReduced Lung-Cancer Mortality with Low-Dose Computed Tomographic Screening The National Lung Screening Trial Research Team N Engl J Med Volume 365(5):395-409 August 4, 2011

37. Study Overview The National Lung Screening Trial investigators report that persons undergoing three annual screening examinations with low-dose computed tomography had a 20% reduction in lung-cancer mortality as compared with those screened with annual chest radiography.

38. Cumulative Numbers of Lung Cancers and of Deaths from Lung Cancer. The National Lung Screening Trial Research Team. N Engl J Med 2011;365:395-409

39. Conclusions Screening with the use of low-dose CT reduces mortality from lung cancer.

40. LIMITAZIONE DEGLI STUDI • Lead-Time Bias • Length-Time Bias • Overdiagnosis Bias

41. Lead-Time Bias La diagnosi dil tumore è anticipata nel caso sottoposto a screening rispetto al gruppo di controllo; in tal modo risulta un apparente aumento della sopravvivenza anche se il tempo dell’exitus è lo stesso in entrambi I gruppi Patz, E. F. et al. N Engl J Med 2000;343:1627-1633

42. Length-Time Bias La probabilità di diagnosticare un tumore è in relazione al suo indice di accrescimento. I tumori aggressivi hanno un breve periodo di screening (il tempo tra la possibile diagnosi e la comparsa di sintomi); per tale motivo, I pazienti con tumori aggressivi, anche se indagati frequentemente, hanno più probabilità di essere sintomatici, al contrario dei pazienti con tumori non aggressivi che hanno una maggior probabilità di essere indagati quando ancora sono asintomatici: ne risulta che una maggior percentuale di tumori asintomatici è trovata nei pazienti sottoposti a screening, determinando un apparente aumento della sopravvivenza Patz, E. F. et al. N Engl J Med 2000;343:1627-1633

43. Overdiagnosis Bias Il riscontro di tumori asintomatici nei gruppi sottoposti a screening aumenta apparentemente il numero di casi di tumore polmonare e ne aumenta la sopravvivenza; questo perchè i soggetti sottoposti a screening potrebbero giungere ad exitus per altre cause, senza che il tumore sia sintomatico. Patz, E. F. et al. N Engl J Med 2000;343:1627-1633

44. ITALUNG_CT studio prospettico randomizzato per lo screening del tumore polmonare con TC torace a basso dosaggio

45. ASL 3 - Pistoia 1 AOU Pisa 1 AOU Careggi Firenze 3 Centri di Screening Centro di coordinamento CSPO Firenze

46. ITALUNG_CT • Trial randomizzato controllato • Possibilità di collaborazione internazionale con altri studi in corso: • Studio NLSC del NCI – USA (50.000 soggetti) • Studi Europei (20.000 soggetti) • Studio Nelsen (Olanda) • Studio Danese • Studio Italung_CT • Studi possibili in Francia, Germania, Inghilterra

47. CRITERI DI INCLUSIONE • Età 55 a. – 69 a. • Residenti registrati presso un MMG dell’area di riferimento del centro di screening • Fumatori o ex fumatori da meno di dieci anni, con un’esposizione cumulativa al fumo di sigaretta di almeno 20 pack/years

48. Selezione dei Soggetti CRITERI DI ESCLUSIONE • Rifiuto del soggetto o impossibilità a fornire un consenso pienamente informato • Storia di cancro ai polmoni, alla mammella o altra neoplasia escluse le neoplasie cutanee (eccetto il melanoma maligno cutaneo) • Soggetti infermi o affetti da gravi patologie che ne impedirebbero la partecipazione • Presenza di un qualsiasi disturbo che precluda l’esecuzione dello screening

49. Caratteristiche dello studio • 1.500 soggetti per braccio • Randomizzazione 1:1 • Consenso informato: primo consenso alla randomizzazione successivo consenso in ambulatorio • Per il braccio attivo: Tc torace a basso dosaggio, annuale, per 4 anni (test di base + 3 test di ripetizione annuali)

50. Caratteristiche dello studio Per braccio attivo e braccio di controllo: • follow-up per 6 anni (4 anni dello studio + 2 anni successivi) • primo accesso gratuito al centro antifumo • Studio collaterale sui biomarcatori (sangue, espettorato, materiali biologici) al test di base, in caso di follow-up e nei casi di neoplasia • Coinvolgimento dei MMG nella selezione dei soggetti • Questionario di arruolamento (fumo, professione, ambiente, sintomi respiratori, comorbidità, familiarità, stato socio-economico, utilizzo servizi sanitari) • Doppia lettura radiologica