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ENFERMEDAD DE WILSON Recomendaciones actuales

Foro Gastroenterología. Las Palmas. ENFERMEDAD DE WILSON Recomendaciones actuales. Vanessa Ortega Quevedo Octubre 2005. CASO CLINICO. HISTORIA CLINICA. Mujer de 16 años con esplenomegalia Anamnesis : Asintomática Exp. Física : polo de bazo palpable

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ENFERMEDAD DE WILSON Recomendaciones actuales

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Presentation Transcript

  1. Foro Gastroenterología Las Palmas ENFERMEDAD DE WILSONRecomendaciones actuales Vanessa Ortega Quevedo Octubre 2005

  2. CASO CLINICO

  3. HISTORIA CLINICA Mujer de 16 años con esplenomegalia Anamnesis: Asintomática Exp. Física: polo de bazo palpable Antec. personales y familiares: Sin interés

  4. PRUEBAS COMPLEMENTARIAS Hemograma:Leucos = 3600/uL Hb = 13,5 mg/dL VCM = 87 Plaquetas = 71000/uL Bioquímica:Brb=2,5 mg/dL (Indirecta=1,9) AST/ALT: normales GGT: normal FA: 223 Fe = 79 Estudio del Cu: Ceruloplasmina = 4,6 mg/dL (>20) Cu sérico = 460 µg/L (>800) Examen oftalmológico: anillo de Kayser-Fleisher

  5. DIAGNOSTICO Clínica compatible + Ceruloplasmina baja + Anillo de K-F ENFERMEDAD DE WILSON

  6. ACTITUD ECO abdomen: Hígado heterogéneo. Colelitiasis. Signos de HTP. No circulación colateral. Biopsia hepática: Hepatopatía crónica con fibrosis. Tinción para Cu (-). TAC craneal: Normal. EW con hepatopatía crónica e HTP  Tto

  7. EVOLUCION • Inicio con penicilamina, buena tolerancia inicial • 17 años ◊ Aparición de glositis y aftas dolorosas  Tras dos intentos de adaptación se cambia a trientina ◊ Leucopenia y trombopenia persistente por hiperesplenismo. Hiperbilirrubinemia indirecta • 19 años EDA: Varices esofágicas pequeñas Intolerancia a β-bloqueantes (somnolencia) Ausencia de anillo de K-F. Transaminasas Ø

  8. EVOLUCION • 19-25 años: Buena evolución con trientina • 25 años: Embarazo (igual dosis de trientina) Parto sin complicaciones, niño sano • 26 años: HDA por varices esofágicas (ligadura) Inicio de β-bloqueantes Ultima EDA: varices esofágicas grado II INDICACION DE TRANSPLANTE ??

  9. DEFINICION • Enfermedad hereditaria de transmisión autosómica recesiva que cursa con excreción inadecuada de cobre en la bilis con acumulación de Cu en hígado, cerebro, riñón y córnea.

  10. HISTORIA • 1912- K. Wilsondescribe la “degeneración hepatolenticular” como trastorno familiar con deterioro neurológico progresivo + hepatopatía crónica • Kayser y Fleisher observan el depósito corneal • 1947- Se establece el papel del cobre • 1985- Frydman: HAR (cromosoma 13) • 1993- Se identifica el gen responsable

  11. INCIDENCIA 1/30000 recién nacidos vivos No diferencias entre razas ni sexos Heterocigotos para la mutación = 1/90-180

  12. Cu dieta >> necesidades metabólicas METABOLISMO DEL CU Ingesta Cu (1`5-4 mg/día) 60% absorción intestinal Unión a albúmina Otros tejidos (1-2%) Orina (5-15%) HIGADO

  13. METABOLISMO DEL CU En el hígado  Eliminación biliar del Cu (1-4 mg/d). Unión a apoceruloplasmina = Ceruloplasmina. Metalotioneínas unen Cu de forma atóxica.

  14. METABOLISMO DEL CU CERULOPLASMINA: proteína transportadora de Cu Apoceruloplasmina + Cu = Ceruloplasmina > 90% Cu plasmático proteína de fase aguda (embarazo, hepatopatía crónica, estrógenos exógenos). COBRE: necesario para síntesis de enzimas esenciales formación tejidos de unión (crecimiento!!)

  15. DEFECTO GENETICO Gen ATP 7B (Cr 13q)  Prot ATP 7B (transporta Cu dentro del hígado). Localización-Función: 1. Perinuclear: unión Cu a apoceruloplasmina. 2. Membrana plasmática: excreción Cu. Múltiples mutaciones. La mayoría heterocigotos (2 mutaciones diferentes).

  16. Homocigotos para la enfermedad. Heterocigotos para la mutación. DEFECTO GENETICO

  17. PATOGENIA Mutación gen ATP 7B  prot ATP 7B defectuosa. • Defecto unión Cu a apoceruloplasmina: Niveles de ceruloplasmina plasmática ↓ No significación clínica • Defecto de la secreción biliar de Cu: Acumulación de Cu en hígado

  18. PATOGENIA El exceso de Cu en el hígado  1º. Unión a metalotioneínas en citoplasma hasta exceder su capacidad 2º. Depósito en lisosomas y producción de radicales libres 3º. Daño en hepatocito (disfunción mitocondrial)

  19. PATOGENIA Depósito de Cu excede capacidad hepatocito  salida de Cu a la sangre  daño de otros órganos (cerebro, riñón)

  20. PATOGENIA (ESQUEMA)

  21. ANATOMIA PATOLOGICA A nivel celular: 1. Cu ligado a MT de forma difusa (tinción -) 2. Cu en lisosomas (tinción +)

  22. ANATOMIA PATOLOGICA A nivel histológico: - Inicio; esteatosis, inclusiones de glucógeno en núcleo, necrosis focal - Fibrosis periportal (≈ hepatitis autoinmune) - Cirrosis micro o macronodular

  23. ANATOMIA PATOLOGICA Cambios mitocondriales: - Muy específicos: en ausencia de colestasis  patognomónico - Util en pacientes jóvenes con afectación mínima - Visibles al microscopio electrónico - Dilatación de las cisternas mitocondriales

  24. CLINICA 6-40 años (casos en < 3 y >60 años) * * Mutaciones, penetrancia, ambiente Presentación variable (depende de la edad) Niños – afectación hepática Adultos jóvenes – afectación neurológica Clásicamente; 40% hepatopatía, 50% neurológicos, 10% tubulopatía o anemia hemolítica Ahora; muchos más casos asintomáticos

  25. HEPATOPATIA • Forma asintomática: Sospechar en niños con transaminasas ↑, hepatomegalia o esteatosis • H. crónica/Cirrosis: forma más común - Insuficiencia hepatocelular; ictericia, hipoalbuminemia, alteración coagulación - Signos de HTP; hepatoesplenomegalia, ascitis, hemorragia

  26. HEPATOPATIA • Simular H. Autoinmune: Síntomas inespecíficos (artralgias, erupción cutánea) ↑ Inmunoglobulinas y Ac inespecíficos Evolución desfavorable al tratar con corticoides Diagnóstico precoz; evolucionan bien • Hepatitis fulminante: niños o jóvenes Insuf. hepática severa, anemia hemolítica, IRA Transaminasas < 1500 (AST>ALT), FA Ø, Brb ↑↑ Transplante hepático urgente, mal pronóstico

  27. PRESENTACION NEUROLOGICA • 2ª-3ª década. • Implica salida de Cu del hígado  daño cerebral • Afectación hepática (clínica o subclínica) • Anillo de Kayser-Fleisher (95%) • Clínica: - Trast. movimiento: temblor de reposo, falta coordinación. - Distonía rígida: facies de máscara, alteración marcha. - Trast. pseudobulbar: babeo, disfagia, disartria. • LCR: Niveles de Cu ↑.

  28. PRESENTACION PSIQUIATRICA Acompañando síntomas neurológicos 20% sólo síntomas psiquiátricos Depresión, alteración de la conducta (disminución rendimiento intelectual, NO del intelecto) Personalidad antisocial, esquizofrenia

  29. SIGNOS OCULARES Anillo de Kayser-Fleisher: Depósito de cobre en la córnea Ausente en 15-50% hepatopatía Ausente en 5% de enf neurol. No específico (otras colestasis) Catarata en girasol: Depósito de Cu en cristalino • NO interfieren con la visión • NO correlación clínica

  30. FORMAS RARAS • Anemia hemolítica (Coombs -): crónica o en crisis. Pensar en Wilson en niños con colelitiasis!! • Nefropatía: Síndrome de Fanconi, nefrolitiasis • Osteomuscular: artritis, osteoporosis precoz • Cardíaca: miocardiopatía, arritmias, muerte súbita • Endocrino: hipoparatiroidismo, amenorrea, infertilidad • Pancreatitis • Hepatocarcinoma: mucho menos frecuente que en otras hepatopatías, relación con la duración de la enfermedad

  31. DIAGNOSTICO • Datos clínicos + analíticos. Hepatopatía + anillo de K-F + ceruloplasmina ↓ = DCO DEFINITIVO (minoría de casos). • Ningún dato analítico aislado es concluyente. • PENSAR en EW ante individuo de cualquier edad con anomalías hepáticas y neurológicas. • Diagnóstico y tratamiento precoz  Buen pronóstico. • Error + frecuente: pensar que todos los parámetros deben estar alterados.

  32. DIAGNOSTICO • Presentación clásica:

  33. DIAGNOSTICO • Datos analíticos: En neonatos tendencia a retener Cu: ↑Cu hepático ; ↓ Ceruloplasmina

  34. CERULOPLASMINA 85-90% EW tienen ceruloplasmina < 20 mg/dL Si clínica compatible (anillo de K-F)  dco. definitivo Si clínica inespecífica: ceruloplasmina < 5 mg/dL VPP 6%  Complementar con Cu urinario o BH • Falsos - : Hepatopatía (Inflamación) Niños pequeños Método de medición • Falsos + : Malab. intestinal, desnutrición, nefrosis 10% heterocigotos EW, aceruloplasminemia

  35. COBRE SERICO Cu sérico = Cu libre + Cu unido a ceruloplasmina ↓Cu sérico = ↑ Cu libre (10%) + ↓ Cu-ceruloplasmina (90%) ☼ COBRE LIBRE: Normal= 90-100 µg/L EW>200 µg/L Método de dco. inexacto (medición indirecta): Cu libre= Cu sérico – Cu-ceruloplasmina Mejor para monitorización del tratamiento

  36. COBRE URINARIO Cu urinario 24 h > 100 µg/día • Falsos resultados: - 25 % asintomáticos: cupruria 24 h normal - Cupruria elevada en otras hepatop. crónicas • Util para el diagnóstico y la monitorización del tratamiento

  37. COBRE URINARIO • PRUEBA DE PROVOCACION: Penicilamina (500 mg/VO/12 horas)  Cu urinario 24 h Normal: excreción 20 veces el valor basal EW: cantidades mayores (> 25 µmol/24 h) - Tan fiable como Cu hepático - Requiere más estudios en adultos y en diferenciar homocigotos y heterocigotos

  38. BIOPSIA HEPATICA • Histología: inespecífica. Evalua la gravedad. • Tinción: + en estadío avanzado • Cuantificar cobre: algunos lo consideran indispensable SI SUPONE UN RIESGO  POSTPONER

  39. COBRE HEPATICO • 250 µg/ g. peso seco  EW (PATRON ORO) • Problemas: - Estadío inicial: fiable (distribución difusa) Estadío avanzado: menos fiable (heterogénea) biopsia menos segura - Valores limítrofes en heterocigotos - Positiva en colestasis crónica (clínica ≠)

  40. ESTUDIO DE ISOTOPOS • Incorporación de Cu radioactivo a la ceruloplasmina • Casos de difícil diagnóstico: - Contraindicación de biopsia - Sospecha de otras causas de anillo de K-F o de Cu hepático elevado • Poco utilizado

  41. ANALISIS GENETICO • Sensibilidad 99% • Problemas: - Más de 200 mutaciones en diferentes localizaciones - Precio elevado - Solo en familiares de pacientes diagnosticados • En países con alta prevalencia para una mutación se realiza análisis genético para diagnóstico de sintomáticos

  42. DIAGNOSTICO PRESINTOMATICO • Familiares de primer grado - 25% de hermanos afectos (diferente comportamiento) • Laboratorio (función hepática, ceruloplasmina, Cu urinario): cada 5-10 años en niños • Análisis de la mutación: marcadores genéticos que flanquean el gen afecto

  43. HEPATITIS FULMINANTE • Anemia hemolítica Coombs (-) con signos de hemólisis intravascular • Coagulopatía que no responde a vit K IV • Progresión rápida a insuficiencia renal • Transaminasas < 2000 desde el inicio • Fosfatasa alcalina normal (< 40 IU/L) • Hembra/ varón (2:1)

  44. TRATAMIENTO “ La mayoría tendrán una vida media normal con un tratamiento efectivo” • Tto quelante: elimina el exceso de Cu y previene la reacumulación • Consigue: - Evolución favorable de asintomáticos - Normaliza función hepática de los presintomáticos - Mejora 50% hepatopatía avanzada • Lactancia: no seguridad en el beneficio del tratamiento Comienzo a partir de los 3 años

  45. DIETA  No hay evidencia de que sea necesaria • Evitar alimentos ricos en cobre: mariscos, hígado, nueces, chocolate y hongos • Usar agua destilada si la concentración de Cu es alta

  46. PENICILAMINA • Fármaco de 1ª elección en EW Mecanismo: - ↑↑excreción urinaria de Cu (forma quelato soluble) - activa la síntesis de MT (fijador de Cu no tóxico) Dosis: - Inicio: 1-1`5 g/día (4 tomas-en ayunas) - Mantenimiento: 750 mg/día - Asociar piridoxina (25 mg/día)

  47. PENICILAMINA-EFECTOS 2º • Aparecen en un 30%!! ¤ Reacciones de hipersensibilidad (10%): - Aparición temprana (1ª semana) - Fiebre, erupción cutánea, adenopatías - Sustituir por otro quelante (trientina) o disminuir dosis y asociar prednisona ¤Síntomas neurológicos: - 25 % secuelas  sustituir por trientina + Zinc o tetratiomolibdato

  48. PENICILAMINA-EFECTOS 2º ¤ Efectos graves (5%): - Sangre: trombopenia, leucopenia, anemia aplásica. - Síndrome nefrótico (Goodpasture), LES, miastenia.  SUSPENDER. ¤ Reacciones cutáneas: - Acantosis nigricans, pénfigo, elastosis serpinginosa perforante.  SUSPENDER. ¤ Efectos menores(ageusia, malestar G-I, estomatitis).  NO SUSPENDER

  49. TRIENTINA • Terapia de 2ª línea • Menos potente pero igual de efectiva clínicamente Mecanismo:↑ excreción urinaria de Cu interfiere con la absorción intestinal Dosis:1-2 g/día (3 tomas-ayunas) Efectos adversos:menor toxicidad - Anemia sideroblástica, ferropenia - Desaparecen los efectos adversos de penicilamina

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