ENFERMEDAD DE WILSON

1. ENFERMEDAD DE WILSON Dr. Rodrigo Avello Avila

2. ENFERMEDAD DE WILSON(Degeneración hepatolenticular) • Trastorno heredodegenerativo del metabolismo del cobre • Autosómico recesivo • Mutaciones en el gen ATP7B del cromosoma 13 que regula una ATPasa transportadora de cobre • Existen numerosas mutaciones diferentes (más de 150)  pruebas genéticas no están disponibles clínicamente

3. EPIDEMIOLOGIA • Prevalencia de 1-2 por 100.000 habitantes • Afecta a hombres y mujeres por igual • Se inicia entre los 10 a 40 años con un pico a los 20 años • Casos raros se presentan en edades tempranas y sobre los 50 años

4. FISIOLOGIA • El cobre es un elemento traza y actúa como cofactor de numerosos sistemas enzimáticos • Los requerimiento son de 1mg/día, si hay un exceso de 0,25mg/día debe ser excretado por la bilis • Debe estar unido a ceruloplasmina • Libre es tóxico llevando a muerte celular

5. FISIOPATOLOGIA Está determinada por una acumulación tóxica del cobre en el hígado, cerebro, riñón, ojo y hueso, que induciría a la formación de radicales libres de oxígeno llevando a la muerte celular

6. Se cree que la ATPasa anormal no cumple la función de incorporar cobre a la ceruloplasmina y excretarlo por la bilis • Cobre libre se acumula en el hígado donde su capacidad de almacenamiento es sobrepasada  acumulación en otros tejidos • Como compensación se aumenta la excreción urinaria de cobre, pero es incapaz de adecuar la sobrecarga de Cu  cupruria

7. Niveles de ceruloplasmina son bajos en los pacientes con enfermedad de Wilson, debido a una mayor destrucción más que a una falla en la producción • La ceruloplasmina unida al cobre es resistente a la acción de proteasas • La ceruloplasmina no unida a cobre es vulnerable

8. 95% tiene niveles de ceruloplasmina bajos • Los niveles de ceruloplasmina durante el tratamiento puede aumentar, disminuir, o no cambiar  sin significado pronóstico • Otras etiologías de ceruloplasmina baja son: Estado neonatal Severa deficiencia de cobre Falla hepática Enteropatía perdedora de proteínas Enfermedad de Menke Kwashiorkor Marasmo Síndrome nefrótico

9. PATOLOGIA • Macroscópicamente Atrofia cerebral con coloración del putamen y globo pálido • Microscópicamente Pérdida neuronal generalizada y en el estriado, y gliosis difusa

10. CLINICA • Manifestaciones neurológicas • Manifestaciones psiquiátricas • Manifestaciones oftalmológicas • Manifestaciones hepáticas • Otras manifestaciones clínicas

11. MANIFESTACIONES NEUROLOGICAS • > 90% de los pacientes con Wilson se presentan con manifestaciones hepáticas y/o psiquiátrica-neurológica • Alrededor del 40 – 50% de los pacientes tienen manifestaciones neurológicas • Edad de presentación de las manifestaciones neurológicas es más tardía que la hepática • Muchos pacientes con manifestaciones neurológicas tienen falla hepática subclínica

12. Incluye parkinsonismo, temblor, distonía, disartria, ataxia, crisis convulsivas, y corea • La semiologíaclásica la divide en 2 formas clínicas principales: Forma distónica o “clásica” (descrita por Wilson en 1912) Forma “pseudoesclerótica” (temblor y disartria predominante)

13. Temblor es el síntoma más frecuente (50%). Puede ser de reposo, postural o de intención. El temblor de extremidades de alta amplitud “wing beating” (“tipo aleteo”) es caracerístico pero poco fercuente • Distoníaes frecuente como síntoma de inicio (37%). Puede ser focal, segmentaria o generalizada • Crisis convulsivas son más frecuentes que en la población general (prevalencia estimada de 6,2%). Común en jóvenes

14. MANIFESTACIONES PSIQUIATRICAS • 25% de los pacientes son evaluados inicialmente por las manifestaciones psiquiátricas • Estas no son específicas • Las manifestaciones extrapiramidales a menudo se interpretan como efecto secundario de neurolépticos

15. Lo más frecuente es que ocurra después del inicio de las manifestaciones hepáticas o neurológicas • Pueden presentar: ansiedad impulsividad angustia preocupación sexual depresión apatía psicosis esquizomorfa intento de suicidio estados maníacos deterioro cognitivo moderada paranoia demencia (raro) trastornos de conducta trastornos de personalidad

16. Cartwright (1978)propuso que a todo paciente psiquiátrico menor de 30 años se le determine niveles de ceruloplasmina • Las manifestaciones psiquiátricas mejoran menos dramáticamente que las neurológicas

17. MANIFESTACIONES OFTALMOLOGICAS • Anillo de Kayser-Fleischer (depósitos de cobre en la membrana de Descemet en la cornea) • Se detecta con lámpara de hendidura examinada por un oftalmólogo • Siempre estaría presente cuando existen signos neurológicos y psiquiátricos, pero no es patognomónico • No está presente en los pacientes con signos hepáticos o en los presintomáticos

18. Otras causas de anillo de Kayser-Fleischer: Cirrosis biliar primaria Hepatitis crónica activa Cirrosis criptogenética Colestasia intrahepática crónica Colestasia extrahepática crónica Cuerpo extraño de cobre intraocular

19. Causas de anillo corneal pigmentado (pseudo anillo de Kayser- Fleischer): Mieloma múltiple Arco senil Ictericia crónica Depósitos homogéneos de pigmento

20. Cataratas “en girasol” (acumulación de cobre en el cristalino) • Es infrecuente (entre muy raro hasta 17%) • Tanto el anillo de Kayser-Fleischer como las cataratas en girasol desaparecen gradualmente con el tratamiento • Otras manifestaciones muy raras incluyen estrabismo, ceguera nocturna, disminución del parpadeo, parálisis de la mirada hacia arriba, xeroftalmia

21. MANIFESTACIONES HEPATICAS • Hepatitis fulminante, hepatitis crónica, cirrosis e insuficiencia hepática • Hepatitis aguda y crónica es semejante a una hepatitis viral, salvo que la serología es negativa (excepto en los expuestos previamente) • Falla fulminante es más frecuente en mujeres y tiene elevada mortalidad • La forma cirrótica es similar a la alcohólica pero sin el antecedente de ingesta de OH

22. OTRAS MANIFESTACIONES • Manifestaciones renales: aminoaciduria, hipercalciuria, hiperfosfaturia, nefrocalcinosis • Manifestaciones cutáneas: hiperpigmentación en zona anterior de extremidades inferiores • Manifestaciones hematológicas: anemia hemolitica coombs (-), trombocitopenia, discrasias sanguíneas

23. Manifestaciones óseas: osteoporosis, fracturas espontáneas, osteomalacia, osteoartritis, osteocondritis, calcificación para-articular, articulaciones hipermóviles, poliartritis

24. DIAGNOSTICO • Ceruloplasmina * Baja (75% hepático; 95% neurológico) * Normal no descarta la enfermedad * 10 a 20% de portadores asintomáticos tiene niveles reducidos (falso positivo) • Cupruria de 24 horas * Siempre > 100 ug/día * Puede estar elevado en síndrome nefrótico, falla hepática de otra causa, etc. • Lámpara de hendidura (anillo de K-F)

25. Biopsia hepática *Es considerado el examen confirmatorio para el diagnostico de enfermedad de Wilson * Debido a lo invasivo se deja sólo cuando no se logra el diagnóstico con los otros métodos no invasivos * Los pacientes presintomáticos o sintomáticos generalmente tienen elevados los niveles hepáticos de cobre sobre 200ug/gr. de tejido seco (normal es 20 a 50ug)

26. Test de cobre radioactivo * Se administra Cu radioactivo oral, se mide el Cu sanguíneo radioactivo a las 24 y 48 hrs. * El patrón normal muestra un ascenso inicial en sangre seguido de una reducción debido al depuramiento por el hígado, luego un nuevo ascenso por la unión a la ceruloplasmina que vuelve al torrente sanguíneo * En enfermedad de Wilson, por la disminución de ceruloplasmina siempre esta bajo o normal

27. Resonancia Magnética * Atrofia generalizada que incluye ganglios basales, sustancia blanca subcortical, mesencéfalo y puente * En T2 se aprecian regiones hipointensas en el estriado y colículo superior, e hiperintensas en el tegmento cerebral medio (excepto núcleo rojo) y sustancia nigra reticulata, presumiblemente debido a edema o desmielinización  “cara del panda gigante”

28. TRATAMIENTO Penicilamina • Es el primer medicamento efectivo • Actúa como quelante de cobre • El Cu unido se excreta por la orina a razón de 10 - 15mg/24 hrs. • Se administra con estomago vacío en dosis de 250mg • La mejoría aparece en algunas semanas a meses

29. Temblor y síndrome atáxico mejoran más que la distonía o los síntomas psiquiátricos • 1/3 de los pacientes empeora con el inicio de la terapia • Ocurre al movilizar cobre, el que se deposita en el cerebro • Puede aparecer rash eosinofílico, trombocitopenia y linfoadenopatias agudas • En forma crónica se describe depresión medular, LES like, síndrome de goodpasture y pénfigo

30. Triantene • Quelante de Cu con mecanismo similar a penicilamina • No es tan poderoso como penicilamina, pero no tiene hipersensibilidad, y no produce deterioro inicial • Indicado en casos de intolerancia a penicilamina

31. Zinc • Reduce la absorsión gastrointestinal de cobre e induce formación de metaliotonina, el cual atrapa al CU en las células intestinales eliminándolo posteriormente por las heces • Hay una latencia de 2 semanas en la formación de metaliotonina • No tiene efecto teratogénico • Se da 50 mg/día. • Uso preferente como terapia de mantención o en Wilson presintomáticos

32. Tetratiomolibdato • Reduce la absorsión gastrointestinal de Cu formando un complejo con la albúmina impidiendo el paso por la mucosa intestinal. Se elimina por las heces • Mas rápido que Zinc • Dosis de 20-60mg por 3 veces

33. Transplante hepático • Unica terapia efectiva en pacientes con hepatitis fulminante, que tiene una mortalidad casi del 100% • No está indicada para mejorar los signos neurológicos en ausencia de falla hepática • Sí está indicada en pacientes con falla hepática crónica con hipertensión portal