Kongenitale Infektionen eine Übersicht

1. Kongenitale Infektioneneine Übersicht Christian Kind, St. Gallen

2. kongenital angeboren; aufgrund einer Erbanlage bei Geburt vorhandenDuden Fremdwörterbuch 6. Aufl. 1997 kongenitale Infektion, konnatale Infektion intrauterine Infektion, subpartu erworbene Infektion pränatale, perinatale, postnatale Infektion fötale, neonatale Infektion von der Mutter auf das Kind übertragene Infektion vertikale Infektion

3. Übertragungszeitpunkt und Krankheitsbild pränatal perinatal postnatal Abort, Fötaltod akute Infektion akute Infektionstrukt. Defekte systemisch fötale/neonatale oder lokal Krankheit chronische Infektion mit neonataler Latenz

4. Krankheitsbilder und typische Erreger Abort, Fötaltod Listerien, Lues, Parvovirus B19 Strukturelle Defekte Rubella, CMV, Toxoplasmose, VZV Fötale/neonatale Krankheit Rubella, CMV, Toxoplasmose, Lues Akute systemische Infektion Listerien, GBS, E. coli, HSV, VZV, Enteroviren Akute lokale Infektion HSV, Gonokokken, Chlamydien Latente chronische Infektion CMV, Toxo, Lues, VZV, HIV, HBV, HCV

5. Übertragungsmechanismen • Hämatogene Infektion der Plazenta Rubella, CMV, Toxoplasmose, Lues, Listerien, VZV, Parvovirus B19 • Transplazentare Mikrotransfusionen (v.a. unter Wehen) HIV, HBV, HCV? • Aszendierende Infektion der Fruchthöhle GBS, E. coli, Listerien, Mykoplasmen, HSV, HIV • Kontakt bei der Passage durch den Geburtskanal(Schleimhäute, Hautverletzungen) GBS, CMV, HSV, HIV, HBV, Enteroviren • Stillen(Zellgebundenes oder freies Virus in Milch, Blutbeimengungen) CMV, HIV, HTLV1 • Direkter postnataler Kontakt GBS, akute Virusinfektionen

6. Typen mütterlicher Infektion • Transmission bei PrimärinfektionPräkonzeptionell positive Serologie beruhigendSerokonversion in SS beweist fötales Risiko • Transmission nur bei Primärinfektion (Rubella, Toxoplasmose, VZV, Parvovirus B19) • Transmission bei Reinfektion / Reaktivierung kommt vor, aber seltener und weniger schwer (CMV, HSV) • Transmission bei persistierender Infektion im BlutVirusnachweis beweist fötales Risiko (HIV, HBV, HCV) • Transmission bei Erregeranwesenheit im GeburtskanalErregernachweis beweist fötales Risiko(GBS, Gonokokken, Chlamydien)

7. Häufigkeit • Häufigkeit der mütterlichen Infektion • Inzidenz der Primärinfektion • Prävalenz des Trägertums • Häufigkeit der vertikalen Transmission • Häufigkeit der Erkrankung infizierter Kinder

8. Beispiel Toxoplasmose • Inzidenz der Serokonversion in der Schwangerschaft • geographische Variation:Paris 16 / 1000 seroneg. SchwangerenSchweden 0.5 / 1000 „ „ • zeitliche Variation:Liège Belgien 1966-75 64 / 1000 1976-81 28 / 1000 1982-87 12 / 1000 • Mangel an prospektiven Daten zur InzidenzMeist nur altersabhängige Seroprävalenz bekannt

9. Seroprävalenz in der Schweiz P. Jacquier et al, Schweiz Med Wochenschr 1995; 125: 29S-38S daraus abgeleitete Inzidenz 12 / 1000 seroneg. Schwangere Annahme: Inzidenz über letzte Jahrzehnte konstant!

10. Transmissions- und Manifestationsrisiko GA bei Risiko der FrühmanifestationSerokonversion fötalen infektion bei Infizierten 13 Wochen 6% 61% 26 Wochen 40% 25% 36 Wochen 72% 9% global 29% 27% (17% 1. L.J.) Schätzungen bei 603 gesicherten Toxoplasmosen in der Schwangerschaft, davon 456 behandelt mit Spiramycin, 108 zusätzlich Pyrimethamine/Sulfadiazine (Lyon)Dunn D et al. Lancet 1999; 353: 1829-33

11. Geschätzte Häufigkeit in der Schweiz • Anzahl mütterliche Serokonversionen pro Jahr:Gebärende 80000davon initial seronegativ (54%) 43200Serokonversionen (1.2%) 518 • Anzahl konnatale Toxoplasmosen (29%) 150 • Anzahl Frühmanifestationen (17%) 26davon intrakranielle Verkalkungen (9%) 14mit Hydrozephalus (1.3%) 2

12. Beobachtete Fälle 1995-98 • Erfassung über SPSU (Swiss Pediatric Surveillance Unit) • Monatliche Anfragen an alle Kinderkliniken der Schweiz • Meldung aller Fälle von symptomatischer konnataler Toxoplasmose nach genauer Falldefinition • Rücklauf nahezu 100% • Genauere Analyse der gemeldeten Fälle mit Fragebogen und aktiven Rückfragen • Total erfasste, gesicherte Fälle 15 (erwartet 104)

13. Symptomatik Chorioretinitis einseitig 5 in 4 Jahren Chorioretinitis beidseitig 1 in 4 Jahren

14. Symptomatik Intrakranielle Verkalkungen 10 (erwartet 56) Hydrozephalus 1 (erwartet 8)

15. Häufigkeit in der Schweiz? • Beobachtete frühsymptomatische Fälle 0.05 / 1000 • Davon abgeleitete Anzahl konnatale Toxoplasmosen 0.28 / 1000 • Davon abgeleitete Anzahl Serokonversionen 1.8 / 1000 • Aufgrund der Seroprävalenz geschätzte Anzahl Serokonversionen 12 / 1000 • Mögliche Gründe für Diskrepanz: • Unvollständige Erfassung • Abnehmendes Infektionsrisiko in letzten Dekaden

16. Häufigkeit in der Schweiz? • Beobachtete Kinder mit Hydrozephalus 0.003 / 1000 • Davon abgeleitete Anzahl konnatale Toxoplasmosen 0.24 / 1000 • Davon abgeleitete Anzahl Serokonversionen 1.5 / 1000 • Aufgrund der Seroprävalenz geschätzte Anzahl Serokonversionen 12 / 1000 • Mögliche Gründe für Diskrepanz: • Unvollständige Erfassung unwahrscheinlich • Abnehmendes Infektionsrisiko in letzten Dekaden !

17. Diagnose konnataler Infektionen Serologie • IgG Problem der mütterlichen Antikörper Persistenz bis Ende 2. L.J. zuverlässigster Test • IgM, IgA, IgE nicht transplazentar übertragen Sensitivität und Spezifität sehr unterschiedlich Erregernachweis • Kultur richtiger Zeitpunkt der Entnahme (zB VZV, CMV) zT technisch sehr aufwendig (zB Toxo) • PCR zunehmend wichtige Methode cave Standardisierung, Spezifität

18. Beispiel Toxoplasmose • Persistenz der IgG übert 12 Monate ist diagnostischer Goldstandard • IgM, IgA: Sensitivität 50-80%, cave falsch positive Resultate im Nabelschnurblut • Mit spezialisierten serologischen Methoden Frühdiagnose in bis 98% möglich, jedoch nicht routinemässig erhältlich • Erregernachweis mit Kultur / Mäuseinokulation sehr aufwendig • PCR sehr gut für pränatale Diagnose aus Fruchtwasser,neonatal bisher nicht dokumentiert

19. Therapie konnataler Infektionen Möglichkeiten antiinfektiöser Therapie: • Keine Beseitigung schon gesetzter Defekte • Behandlung einer symptomatischen Infektion und Verhütung von Spätfolgen (zB Lues, Toxo, HSV, ev. CMV) • Verhütung von Symptomen bei klinisch inapparenter Infektion (zB Lues, HIV) • Verhütung der vertikalen Transmission durch Behandlung der Mutter (zB Lues, HIV)

20. Beispiel Toxoplasmose • Guter Effekt der Behandlung klinisch manifester Infektionen. Auch intrakranielle Verkalkungen und relativ ausgedehnte ZNS-Läsionen können mit gutem funktionellem Resultat ausheilen.J McAuley et al, Clin Infect Dis 1994; 18: 38-72 • Effekt der postnatalen Behandlung subklinischer Infektionen schlecht gesichert. Neue Chorioretinitiden können auch unter Behandlung auftreten. • Wirksamkeit der Behandlung der Mutter ist unklar M Wallon et al, BMJ 1999; 318: 1511-14W Foulon et al, Am J Obstet Gynecol 1999; 180: 410-5 R Gilbert et al, Epidemiol Infect 2001; 127: 113-20

21. Prävention konnataler Infektionen • Verhütung der mütterlichen Infektion • Vermeidung der Exposition (zB HIV, Toxo, ev. CMV) • Impfung (zB Rubella, HBV) • Verhütung der vertikalen Transmission • Antiinfektiöse Behandlung der Mutter (zB Lues, HIV) • Elektive Sectio caesarea (zB HIV, HSV, ev. HCV) • Immunprophylaxe nach Geburt (zB HBV) • Verzicht auf Stillen (zB HIV, HTLV1)

22. Beispiel Toxoplasmose Verhütung der mütterlichen Primärinfektion in der Schwangerschaft • Obwohl im Prinzip einfach, wurde diese Massnahme noch kaum evaluiert • Möglicherweise trotzdem weitverbreitet wirksam (vgl. fallende Seroprävalenzen und Inzidenzen) • Fokus auf relevante Risikofaktoren könnte Effektivität verbessern

23. Infektionsquellen für Toxoplasma gondii AJC Cook et al, BMJ 2000; 321: 142-7 Fall- Kontroll- Studie mit 252 infizierten Schwangeren aus 6 europäischen Zentren Risikofaktor Odds ratio P Jagende Katze im Haus 1.26 0.47 Nicht gares Rindfleisch 1.73 0.01 Nicht gares Lammfleisch 3.13 0.007 Kontakt mit Erdboden 1.81 0.005 Reise ausserhalb Europa 2.33 0.003

24. Transmissionsrisiko Dunn D et al. Lancet 1999; 353: 1829-33

25. Manifestationsrisiko Dunn D et al. Lancet 1999; 353: 1829-33

26. Manifestationsrisiko Dunn D et al. Lancet 1999; 353: 1829-33

27. Wirksamkeit der Therapie in der Schwangerschaft • M Wallon et al, BMJ 1999; 318: 1511-14 • Systematische Review der Literatur bis 1997 • 9 Studien genügten Einschlusskriterien • Keine randomisierten Studien • Durchschnittlicher Qualitätsscore 3.3 von 6 • 5 Studien mit positivem Effekt (Qualität 3.2) : Inf.Rate -66% • 4 Studien mit negativem Effekt (Qualität 3.5) : Inf.Rate +47% • 5 Studien mit Qualität 4: Inf.Rate -8% • Alle 9 Studien Inf.Rate -29%

28. Wirksamkeit der Therapie in der Schwangerschaft • W Foulon et al, Am J Obstet Gynecol 1999; 180: 410-5 • Prospektive Kohortenstudie (?) mit 144 Mutter-Kindpaaren • Multizentrisch: Oslo, Helsinki, Brüssel, Lille, Reims • 83% Behandlung in der SS • Scheinbare Reduktion der Transmissionsrate um 46% verschwindet bei Korrektur für GA • Reduktion der Manifestationsrate um 64% auch nach Korrektur für GA signifikant • Allerdings 4 Interruptiones nach pos. pränataler Dx nicht gezählt

29. Wirksamkeit der Therapie in der Schwangerschaft R Gilbert et al, Epidemiol Infect 2001; 127: 113-20 Ökologische Studie: Lyon, Österreich, Dänemark, Holland Ort N Spir Pyr/S Inf Symp Österreich 133 92% 90% 26% 9% Lyon 549 94% 19% 28% 22% Holland 51 51% S 51% 24% 33% Dänemark 123 0% 0% 21% 21%

30. Wirksamkeit der Therapie in der Schwangerschaft L Gras et al, Int J Epidemiol 2001; 30: 1309-13 Kohortenstudie mit retrospektiver Analyse in Lyon Risiko für Symptome mit 3 Jahren bei infizierten Kindern: in Abhängigkeit von OR 95%-CI Pyrimethamin/Sulfadiazin 0.89 0.41-1.88 verspätete Behandlung 0.44 0.61-1.19