ZNS-Infektionen

1. ZNS-Infektionen

3. Enzephalitis bakterielle Enzephalitis: mit ausgepr�gten Syndromen, z.B. Neurosyphilis, Neuroborreliose, Neurotuberkulose, septische Herdenzephalitis Virusenzephalitis: keine charakteristischen Syndrome klinisch meist nicht so ausgepr�gt, im Liquor m��ige Pleozytose 50 - 500 mononukle�re Zellen/?l (Ausnahme HSV Enzephalitis) Man unterscheidet direkt erregerbedingte akute/subakute Enzephalitiden, immunpathogenetisch bedingte postinfekti�se Enzephalomyelitis , langsam progredienter slow virus infection des ZNS und chronisch degenerative ZNS Erkrankung mutma�lich viraler Genese.

4. Diagnostik Material Liquor Liquorgewinnung immer vor Therapiebeginn, Liquor streng steril und unblutig punktieren, Blutkultur Bei Verdacht auf bakterielle Meningitis Rachen- und Rektalabstriche bei Verdacht auf eine Enterovirusinfektion Liquor/Serum Paar Zum Nachweis einer akuten Infektion Zum Nachweis intrathekal gebildeter Antik�rper Zum Nachweis einer signifikanten Antik�rperver�nderung ist eine Verlaufskontrolle sinnvoll.

5. Bakterielle Meningitis: Direktpr�parat (Gramf�rbung und Methylenblauf�rbung) Erregeranzucht Erregernachweis mittels Antigen-Schnelltest PCR Nachweis intrathekal gebildeter spezifischer Antik�rper bei Infektionen mit Borrelien oder Treponemen Interpretation: Der eindeutige Erregernachweis ist beweisend f�r eine Infektion. Bei Patienten mit liegendem Shunt ist eine Shuntinfektion nicht von einer ZNS-Infektion abzugrenzen.

6. Virusmeningitis / Enzephalitis: Erregernachweis mit der PCR Virusanzucht (Deckglaskulturen, Dauer 48 h) Sensitivit�t der PCR und der Virusanzucht nicht ausreichend! Diagnostisches Fenster ist klein!?Misslungener Erregernachweis schlie�t nichts aus! Nachweis intrathekal gebildeter spezifischer Antik�rper (erst ab 2. Kalenderwoche positiv) Interpretation: Virusnachweis oder Nachweis intrathekal gebildeter Antik�rper ist beweisend f�r eine Infektion (cave: polyklonale Stimulation).

7. Intrathekale Immunglobulinproduktion

8. Nachweis intrathekaler Antik�rper REIBER-Quotient:Liquor-IgG / Serum IgG > 0,69Liquor-Albumin / Serum-Albumin Der Reiber-Quotient > 0,69 spricht mit hoher Wahrscheinlichkeit f�r eine eigenst�ndige intrathekale Antik�rperproduktion. normal: 0,003 cave: Schrankenst�rung

9. Erreger eitriger Menigitiden (Bakterien) 1 Neisseria meningitidis gramnegative Diplokokken, verschiedene Serotypen, Epidemiologie: 2002: 780 Erkrankungen, in 52% Kinder < 15 a Virulenzfaktoren: Polysaccharidkapsel, Lipooligosaccharid, Adh�renzpili, Oberfl�chenproteine Opa, Opc, IgA-Protease, Cytochromoxidase Pathogenese: Adh�sion, dann Penetration durch Epithel in den Kreislauf, Sepsis!, �berwindung der Blut-Hirn-Schranke ? ungehemmte Vermehrung im Liquor, LOS-Freisetzung provoziert Sepsis, Schock, DIC, Waterhouse-Friderichsen-Syndrom Diagnose: Liquor: schneller Transport, u.U. Abimpfen in BK-Flaschen, Mikroskopie, Anzucht Blutkultur Therapie: erst Cephalosporine 4. Gen., wenn Erreger bekannt: Penicillin G Prophylaxe Impfung: gegen Serotyp A und C, nicht gegen B (in Deutschland h�ufigster Erreger mit 62%, C: 32%) Patienten strikt isolieren, Rifampicin zur Umgebungsprophylaxe (Kontaktpersonen) Sanierung Keimtr�ger Meldepflicht!

10. Streptococcus pneumoniae grampositive Diplokokken, lanzettf�rmig, zahlreiche Serotypen, empfindlich Virulenzfaktoren Kapsel, IgAse, Pneumolysin, Hyaluronidase Klinik ambulant erworbene Lob�rpneumonie eitrige Meningitis, Haubenmeningitis (eher des Erwachsenen) Otitis media Ulcus serpens corneae eitrige Konjunktivitis OPSI (overwhelming post splenectomy infection syndrome) Diagnose Direktmikroskopie, Antigen-Schnelltest, Kultur Therapie Penicillin G, Makrolide, cave: Resistenzentwicklungen (importierte Infektionen aus Spanien, Italien, Ungarn) Prophylaxe Impfung Polysaccharidvaccine (23valent), Konjugatvaccine (7-valent) Personen �ber 60 Jahre, Kinder, Jugendliche und Erwachsene mit erh�hter gesundheitlicher Gef�hrdung (chron. Erkrankungen, Immundefizienz, Asplenie, Immunsuppression) Erreger eitriger Menigitiden (Bakterien) 2

11. H. influenzae zarte, gramnegative St�bchen, Serotypen a � f Virulenzfaktoren: Kapsel, Endotoxin, Penicillinase, IgAse Klinik: Pneumonie Otitis media Meningitis Epiglottitis Diagnostik: Direktmikroskopie, Antigen-Schnelltest (Typ b-Kapsel), Kultur Besonderheiten: bekapselte St�mme Typ b besonders virulent, Wachstumsfaktoren H�min (X), NAD/NADP (V) Ammenph�nomen Therapie: Aminopenicillin, Rifampicin zur Umgebungsprophylaxe bei Meningitis,zur Sanierung von Keimtr�gern Prophylaxe Impfung: Hib Erreger eitriger Menigitiden (Bakterien) 3

12. B-Streptokokken (Streptococcus agalactiae) grampositive Kettenkokken, Virulenzfaktoren: CAMP-Faktor, u.U. Kapsel, C5a-Peptidase Klinik: perinatal erworbene Infektion, Meningitis und Enzephalitis des Neugeborenen, Diagnostik: Direktmikroskopie, Antigen-Schnelltest, Kultur Therapie: Penicillin G oder Ampicillin Prophylaxe: Screening der M�tter in der Schwangerschaft, ggf. Prophylaxe mit Ampicillin Erreger eitriger Menigitiden (Bakterien) 4

13. Listeria monocytogenes grampositive St�bchen, anthropozoonotisch, 7 Arten, 13 Serogruppen Virulenzfaktoren: Listeriolysin, Invasine, Heat-Shock-Protein, Beweglichkeit Pathogenese: Intrazellul�res Wachstum bei 37�C, Phagozytose durch Makrophagen, Listeriolysin erm�glicht Evasion aus Phagolysosom, Immunescape durch intrazellul�re Vermehrung, durch Aktinakkumulation Penetration von Nachbarzellen nach 4 Tagen beginnt T-Zell-getriggerte Elimination bei St�rungen (Tumor, Schwangerschaft): klinisch manifest (Granulome) Diagnose: Anzucht, Serologie tr�gt zur Diagnoise der akuten Infektion nichts bei! Anreicherung bei 4�C (K�se im K�hlschrank) Therapie: Ampicillin, (+ Gentamicin) Erreger eitriger Menigitiden (Bakterien) 5

14. Erreger nicht-eitriger Meningitiden (Bakterien) 1 Mycobacterium tuberculosis s�urefeste St�bchen, grampositiv, Mykols�uren in Zellwand, relativ unempfindlich Pathogenese: Phagozytose intrazellul�re Vermehrung (in Makrophagen) zellul�re Immunreaktion f�r Verlauf entscheidend, klassische granulomat�se Entz�ndung durch Streuung (bei Abwehrschw�che, Reaktivierung) u.a. tuberkul�se Meningitis Klinik: basale Meningitis, cave: Hirnnerven, Kleinhirn Liquor: eiwei�reich (Spinngewebe-Gerinnsel),m��ig lymphozyt�r, glukosearm, xanthochrom Therapie: Tuberkulostatika (vierfach-Kombination) Intermittierend unter Aufsicht Prophylaxe: Schutzimpfung: BCG (in Deutschland nicht empfohlen)

15. Treponema pallidum Schraubenbakterien, nicht anz�chtbar, empfindlich Klinik: zyklische Allgemeininfektion (Lues / Syphilis) Prim�rstadium: Ulcus durum Sekund�rium: Lues-Exanthem, Generalisation Terti�rstadium: (in 33%) spezifischer Organbefall (�Affe unter den Krankheiten�) u.a. Aortitis Neurosyphilis: progressive Paralyse, Tabes dorsalis Diagnose: serologische Stufendiagnostik) spezifisch: Suchtest + Best�tigung (TPPA, FTA-Abs., Blot) �Aktivit�t�: Cardiolipin-AK = VDRL, Therapiekontrolle Therapie: Penicillin G (Kurzzeitinfusion) Erreger nicht-eitriger Meningitiden (Bakterien) 2

16. Borrelia burgdorferi (sensu lato) Schraubenbakterien in Europa 3 humanpathogene Spezies (B. burgdorferi senso stricto, B. garinii, B. afzelii) Virulenzfaktoren: Gewebsinvasion, Beweglichkeit? Pathogenese: von Zecken (Ixodes ricinus, endemisch) �bertragen Ansiedlung an Inokulationsstelle, sp�ter h�matogene Streuung, perivaskul�re Infiltrate, Klinik verl�uft in 3 Stadien: Erythema chronicum migrans (nicht in allen F�llen!) Polymeningoradikulitis Garin-Bujadoux-Bannwart (Facialisparese) sp�ter auch Enzephalomyelitis Diagnose: Liquor: lymphozyt�re Pleozytose, intrathekale AK-Produktion (AK-Index pr�fen), Serum: serologische Stufendiagnostik (Screening: ELISA, Best�tigung: Immuno-Blot) ggf. PCR aus Hautproben oder Liquor Therapie: Doxycyclin, Aminopenicilline, Ceftriaxon bei Neuroborreliose (�ber 2-3 Wochen i.v.) Erreger nicht-eitriger Meningitiden (Bakterien) 3

17. Erreger virusbedingter ZNS-Erkrankungen 1 Tollwut Rhabdoviridae, Gattung Lysssavirus, 7 Spezies Epidemiologie: �bertragung durch F�chse, Marder u.a. Wildtieren (Flederm�use!) sylvatische versus urbane Tollwut (ducht Hunde) Pathogenese: Biss lokale Vermehrung axonale Streuung Befall des ZNS-, Speicheldr�sen, Tr�nendr�sen (terminal) Klinik: 3 Stadien (Prodromal, Exzitation, Paralyse / wilde versus stille Wut), Hydrophobie Diagnose: intra vitam (IFT Hautbiopsie Nacken, Tupfproben Hornhaut) Hirnproben: Negri-K�rperchen (DIF) PCR Anzucht Neutralisationstests Prophylaxe: Impfung: aktiv, passiv siehe STIKO, neue Empfehlung nach Tanspantationszwischenfall

18. Enteroviren Poliomyelitis-Virus Pathogenese: f�kal-oral �bertragen, jedoch auch �ber Gegenst�nde, Fliegen, Befall alpha-Motoneuron im Vorderhorn des R�ckenmarkes Pyknose + mononukle�res Infiltrat Klinik: generalisierende zyklische Erkrankung auch Meningen, Haut, Myokard befallen Verlauf in 95% inapparent 4 % abortiv 1 % klassisch Diagnose: leicht anz�chtbar aus Stuhl, Rachen CPE auf Zellinien Therapie: syptomatisch Prophylaxe: Impfung: Lebend-Impfstoff: Sabin, monovalent, trivalent (Impfling kontagi�s) in Deutschland nicht mehr empfohlen Totimpfstoff Salk (trivalent) andere neurotrope Enteroviren: Cosackieviren, ECHO-Viren, Enterovirus 71 Erreger virusbedingter ZNS-Erkrankungen 2

19. Mumpsvirus: Paramyxovirus Pathogenese: Tr�pfcheninfektion Generalisation in vir�mischer Phase, Befall der Parotitis, aber auch des ZNS, der Nieren, des Pankreas, der Hoden, Nebenhoden, Ovarien (dr�siges Gewebe!) Meningitis bei Kindern unter 10 Jahren, Diagnose: Serologie: HHT, KBR, ELISA Anzucht in Zellkultur Prophylaxe: Impfung: MMR Erreger virusbedingter ZNS-Erkrankungen 3

20. Flaviviren Gelbfiebervirus Denguevirus Serotypen 1 � 4 japanisches B-Enzephalitis-Virus West-Nile-Virus St.-Luis-Enzephalitis-Virus FSME Epidemiologie: 0,5 bis 7 / Mill in D, (SHK, SOK und HBN seit 2004) endemisch auch in Tschechien, Ru�land, �sterreich Pathogenese: Zeckenstich (Ixodes ricinus) Klinik: in 20 - 30% symptomatisch (Kopf-, Gliederschmerzen) in 10 % Meningitis bzw. Meningoenzephalitis in 1 % letal Diagnose: Serologie in Serum und Liquor (IgM und Titerverlauf) Methoden: ELISA PCR Prophylaxe: Impfung: aktiv: Totimpfstoff, passiv: prophylaktisch postexpositionell bis 4 d nach Zeckenstich (umstritten) Erreger virusbedingter ZNS-Erkrankungen 4

21. HSV Typen I und II Epidemiologie: Enzephalitis Inzidenz 5 / 1 Mill in D Durchseuchung HSV I: 75-95% , HSV II: 15% Pathogenese: Persistenz in sensorischen Ganglienzellen bei Reaktivierung Befall von Epithelzellen Ausbreitung in Nachbarzellen, Rekurrenz (asymptomatisch) Rekrudeszens (symptomatisch) Klinik: Herpesencephalitis durch HSV I (prim�r oder reaktiv) hohe Letalit�t (Temporallappen, unabh�ngig vom Immunstatus) Herpesmeningitis durch HSV II Diagnose: Serologie Virusnachweis (kleines diagnostisches Fenster!) Anzucht PCR Therapie: Aciclovir Erreger virusbedingter ZNS-Erkrankungen 5

22. VZV: Klinik: Prim�rinfektion: Windpocken, die folgenlos heilen (in 95% apparent) als Komplikation: Enzephalitis (Inzidenz 2 / 1 Mio) bzw. Pneumonie cave: fr�he Schwangerschaft (bis 20. Wo), Geburtsperiode (-7 bis +2 Tage) Prophylaxe: aktive Impfung seit 2004 empfohlen (Lebendimpfstoff) CMV: Klinik: �bertragung durch engen K�rperkontakt, Transplantation etc. Inzidenz statusabh�ngig Pathogenese: Infektion im Oropharynx, Persistenz im RES, Lunge, Niere, Lymphozyten u.a., �Eulenaugen� = Einschlu�k�rperchen, Klinik: als opportunistische Infektion Enzephalitis Meningitis Retinitis, Polyradikulitis EBV: Klinik: �kissing disease�, infekti�se Mononukleose, �Morbus Pfeiffer� Pathogenese: zun�chst Befall des Oropharynx, sp�ter der Lymphknoten auch des ZNS, B-Zell-Tropismus (polyklonale B-Zellaktivierung), u.U. Exprimierung von Neoantigenen provoziert T-Zell-Antwort (Mononukleose) Diagnose Zellbild (10% atypische lymphoide Zellen, monozyten�hnlich) Serologie: Paul-Bunnell-Reaktion (unspezifische heterophile AK agglutinieren Schafterythrozyten) ELISA (IgM und IgG), Immunoblot (auch IgA) PCR Zellkultur Erreger virusbedingter ZNS-Erkrankungen 6

23. Masernvirus Pathogenese: Tr�pfcheninfektion, hochkontangi�s zun�chst Befall des Respirationstraktes dann Generalisation (u.a. Haut) gef�rchtete Komplikationen: Otitis media Masernpneumonie nach 1 Woche: Masernenzephalitis mit hoher Letalit�t als defektes Virus Persistenz in Gehirnzellen, hier:lymphozyt�re Perivaskulitis mit Sp�tsyndrom:SSPE (subakute sklerosierende Panencephalitis) nach 5 - 8 a, immer t�dlich Diagnose: Serologie in Serum und Liquor,Titeranstieg in KBR, HHT, IgM im ELISA, bei SSPE hohe IgG-Titer Prophylaxe: Impfung MMR Erreger virusbedingter ZNS-Erkrankungen 7

24. HIV Retrovirus Pathogenese: latente Infektion durch in Wirtsgenom integriertes Provirus CD4-Zell-Verlust mit resultierender Abwehrschw�che opportunistische Infektionen, Neoplasien HIV infiziert Mikrogliazellen und Neurozyten (HIV-Enzephalopathie) Diagnose Serologie: Suchtest (ELISA) nach 4-6 Wochen positiv, Best�tigung mit 2. Methode (Immunoblot), Virusnachweis: Antigen-Nachweis, PCR Viruslast (quantitative PCR) Therapie: HAART (System von antiretroviralen Substanzen: RTI (Reverse Transkriptase Inhibitor) z.B.: Ziduvudin (AZT) NNRTI (Nicht Nukleosid Reverse Transkriptase Inhibitor) z.B.:Nevirapin PI (Proteinase-Inhibitoren) z.B.: Saquinavir Fusionshemmer: Enfuvirtide Erreger virusbedingter ZNS-Erkrankungen 8

25. JCVirus Papovavirus Pathogenese: Durchseuchung im Kindesalter 70 - 100% bei Immunsupression kommt es zur Reaktivierung Klinik: progressive multifokale Leukenzephalopathie (schnell progrediente Demenz, Erblindung, Paralyse) 5 - 8 % der AIDS Patienten sterben daran Diagnose: PCR (Zellkultur) (Serologie) Erreger virusbedingter ZNS-Erkrankungen 9

26. Pilze als Erreger von ZNS-Infektionen Coccidioides immitis obligath pathogen in Amerika verbreitet dimorpher Pilz in 95% Lungenbefall, 1% disseminiert: Knochen, Meningen Candida albicans/ spp. physiologisch im oberen Respirationstrakt Lungenbefall und Befall anderer Organe, einschl. Gehirn und Auge bei Abwehrschw�che nach Generalisation durch z.B. Immunschw�che nichteitrige Meningitis Diagnose: Mikroskopie Anzucht Antigen-Nachweis Serologie, Therapie: Flucytosin, Ampho B, Fluconazol (Resistenz bei C. glabrata, C. krusei) Cryptococcus neoformans Spro�pilz, Polysaccharidkapsel Katecholaminverwertung (Phenoloxidase) Tropismus zum Gehirn?, Lungenbefall meist unbemerkt bei HIV ZNS-Befall lympho-monozyt�re Entz�ndung der Meningen, reaktionslose Pilzkolonie im Gehirn, AIDS-definierend Aspergillus spp. Fadenpilze A. fumigatus, A. niger, A. flavus, Virulenz: Elastase, Kollagenase etc. Pathogenese: ubiquit�r vorkommend Aspergillom in Kavit�ten, Kavernen oder NNH invasive Aspergillose bei Immungeschw�chten Sch�digung durch Allergiepotential,, Klinik: Schmerz, H�moptysen Diagnose: Kultur Mirkoskopie Antigen-Nachweis engmaschige Serologie Therapie operativ, Amphotericin B + Flucytosin Itraconazol, Caspofungin, Voriconazol

27. Protozoen als Erreger von ZNS-Infektionen Am�ben Naegleria: via Lamina cribrosa ? Meningoencephalitis Hartmanella, E. histolytica (Hirnabszess) Toxoplasma gondii Pr�natale Enzephalitis pr�natale Form Hydrocephalus internus intrazerebrale Verkalkungen Chorioretinitis, postnatale Infektion bei Immunsuppression: Reaktivierung ? Meningoenzephalitis charakteristische Rundherd fokale Kr�mpfe neurologische Ausf�llle Diagnose: Serologie (ELISA) bei HIV schwierig, u.U. PCR Therapie: Pyrimethamin + Sulfadiazin + Folins�ure, Clindamycin Plasmodien Plasmodium falciparum VD bei Reiseanamnese FUO zerebrale Malaria durch Sequestration parasitierter Erythrozyten (= Zytoadherenz) rezeptorvermittelt an Endothelzellen Diagnose: �dicker Tropfen�, Ausstrich Antigen-Schnelltest (Serologie) Trypanosomen T. brucei (gambiense, rhodesiense) �bertragung durch Glossina-Arten (Tsetse) Schlafkrankheit Reiseanamnese,