Traitement « personnalisé » des cancers de l’endomètre

1. Traitement « personnalisé » des cancers de l’endomètre Pr J Alexandre Oncologie médicale GH Cochin Hôtel Dieu jerome.alexandre@cch.aphp.fr DES gyneco med 2013

2. La pratique en 2013 • The Cancer Genome Atlas Project • Nouveaux facteurs pronostics • Nouvelles cibles thérapeutiques • PI3 kinase/AKT/mTOR • HER2 • Cycline E DES gyneco med 2013

3. 2013: Les choix thérapeutiques sont essentiellement guidés par l’histologie DES gyneco med 2013

4. Limites de la classification histologique - Concordance imparfaite avec les anomalies moléculaires: Nombre de gènes exprimés de façon différentes (facteur ≥ 2) entre: Mhawech-Fauceglia P et al. PlosOne 2011 - Hétérogénéité tumorale - Variabilité d’interprétation histologique DES gyneco med 2013

5. 373 carcinomes de l’endomètre, endométrioïdes ou séreux • Analyse génomique extensive: altérations du nombre de séquences • (amplification, délétion), séquençage des exomes, profil d’expression génomique • Identification de 4 types moléculaires: • POLE+ • Séreux (« serous-like ») • Micro-satellite instable (MSI) • Micro-satellite stable (MSS) DES gyneco med 2013

6. 2 types moléculaires au pronostic très différent DES gyneco med 2013

7. 2 types moléculaires au pronostic très différent Histologie « séreuse » bien corrélée au sous-type moléculaire Mauvaise corrélation avec le grade des endométroïdes: 25% des G3 sont à grouper avec les séreux (très mauvais pronostics) 5-10% sont POLE+ (très bon pronostic) DES gyneco med 2013

8. Carcinome « serous-like »: Une famille de cancers à forte instabilité génomique: DES gyneco med 2013

9. DES gyneco med 2013

10. 2 types moléculaires de pronostic intermédiaire DES gyneco med 2013

11. Amplification du 1q Retrouvée dans 20% des stades 1 endométrioïdes (n=210) G1-2 dans 80% des cas Le plus souvent MSS L’amplification du 1q pourrait permettre de sélectionner des K endométrioïdes de G1-2 de mauvais pronostic DES gyneco med 2013 Pashtan et al. ASCO 2013

12. Cibles thérapeutiques PI3K-R1 • La voie • PI3-Kase-AKT-mTOR • Activée dans 93% des carcinomes de l’endomètre: • Anomalies spécifiques des MSI+ et MSS: • Inactivation PTEN: 75-90% • Inactivation PI3K-R1: 35-40% • Mutation activatrice PI3K-CA: 50% qlq soit le type DES gyneco med 2013

13. Utilisation d’inhibiteursspécifiques: dérivés dela rapamycine • - Activité globalement faible • - Limitée aux types 1 • Influence du type d’anomalies • Moléculaires ? • Activation d’autres voies • de signalisation parallèles : Ki-RAS, • Récepteurs aux oestrogènes ? DES gyneco med 2013

14. Pourquoi les analogues de la rapamycine sont peu efficaces ?? Rétro-contrôle négatif dépendant de mTORC2 Interconnexions entre voies de signalisation : Ras/raf/MAPK RE++ DES gyneco med 2013

15. Inhibiteurs de 2e génération Supériorité des modèles précliniques …essais en cours DES gyneco med 2013

16. Associations thérapeutiques • A des inhibiteurs de MAPK: action synergique de l’association, surtout lorsqu’existe une mutation de Ki-Ras • A une hormonothérapie par IA: • Modèle du cancer du sein++ • Une phase II non contrôlée montrant des résultats prometteurs • Toxicité de l’association avec un progestatif: une phase II interrompue DES gynecomed 2013

17. Type séreux - like • HER2 • Amplification dans 25% des cas • Place du trastzumab ?? • Cycline E • Amplification dans 30% des cas • Utilisation d’inhibiteurs du cycle cellulaire ? DES gyneco med 2013

18. Conclusion • La classification histologique reste un élément fondamental pour l’évaluation pronostique mais qui pourra s’enrichir de l’analyse moléculaire • Des recherches moléculaires simples pourraient permettre d’affiner les choix thérapeutiques pour les grades 3: mutation POLE, surexpression TP53 • Pronostic hétérogène des grade 1-2: intérêt potentiel de l’amplification du 1q à confirmer • Intérêt pronostic des classifications mais aussi pour prédire l’efficacité des thérapeutiques DES gyneco med 2013