An tibiootikumide resistentsus ja hospitaalinfektsioonid

1. Antibiootikumide resistentsus ja hospitaalinfektsioonid Jevgenia Tserednikova Maria Malysheva

2. Antibiootikumid Antibiootikumideavastamisega on meditsiinmuutunudainultdiagnostlisestdistsipliinistterapeutiliseletasemele. Siiski juba mõnda aega on teada, et antibiootikumide kasutamine viib selleni, et bakterid arendavad resistentsuse. Mitmed uuringud tõid välja, et meie mitte nii kauges tulevikus võime tunda puudust efektiivsete antibiootiliste ravimite järele. Siiski on vähe viiteid, kas resistentsuse levik hoiab tagasi või on suurenemas uute antibiootilistele ravimite väljatöötamise ja kasutuselevõtuga.

3. Antibiootikumresistentsus Olukord, kus antibakteriaalne preparaat ei toimi mikroobi surmavalt või tema kasvu pidurdavalt. Põhjuseks on asjaolu, et kasutatav antibiootikumi kontsentratsioon ei ületa mikroobi MIK (minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon) või ta ei tee seda piisavalt kaua või suures ulatuses.

4. Antibiootikumresistentsus Loomulik resistentsus on mikroobiliigile omane tunnus, mis enamasti on seotud ründepunkti puudumisega või mikroobi rakumembraani läbimatusega antibiootikumile. Näiteks, Mycoplasma pneumoniae kui ilma rakuseinata mikroorganism pole tundlik beeta – laktaam – antibiootikumidele, mis pärsivad mikroobiraku seina peptidoglükaani sünteesi. Omandatud resistentsuse korral on tegemist mikroobi geneetilise omaduste muutumisega (mutatsioonid kromosoomis, plasmiidide ja transposoomide abil edasikantav muutlikkus), mis viib kas antibiootikumi lagundavate ensüümide tekkele, antibiootikumi ründepunkti muundumisele, rakuseina permeaabelsuse vähenemisele või antibiootikumi suurenenud väljapumpamisele mikroobirakust.

5. Antibiootikumresistentsuse mehhanismid Antibiootikumi lõhustavate/inaktiveerivate ensüümi(de) produktsioon Levinud esindajaks on b – laktamaasid, mida kodeerivad geenid asuvad plasmiidses DNAs. Beetalaktamaasid hüdrolüüsivad b – laktaamringi ja seetõttu inakteveerivad b – laktaamantibiootikume. Kirjeldatud enam kui 200 b – laktamaasi, milledest mõned on spetsiifilised penitsillinidele (penitsillinaasid), tsefalosporiinidele (tsefalosporinaasid) või karbapeneemidele (karbapenemaasid), teised aga on võimelised inaktiveerima paljusid b – laktaam – antibiootikume.

6. Antibiootikumresistentsuse mehhanismid Rakumembraani läbilaskvuse vähenemine. Rakumembraani koostise tõttu ei pääse mõned antibiootikumid rakku. Näiteks penitsilliin kui hüdrofiilne aine ei ole võimeline läbima Gram – bakterite välisseina lipiidset kihti, mistõttu ta ei toimi enamusele Gram – bakteritele. Vankomütsiini suur molekul ei saa läbida Gram – mikroobide välismembraani poore, seetõttu toimib vankomütsiin ainult Gram+ bakteritele.

7. Antibiootikumresistentsuse mehhanismid Antibiootikumi aktiivse rakust väljapumpamise soodustamine (efflux pumps). Efflux – pumbaks on rakumembraanil asuvad proteiinid, mis aktiivselt (vastupidiselt kontsentratsiooni gradiendile) pumpavad antibiootikumi rakust välja. Antibiootikumi ründepunktide modifikatsioon. Siia alla kuulub ribosoomivalkude modifikatsioon, mille tulemusena antibiootikum kaotab võime ühineda ribosoomiga. Selle näiteks võib tuua terve rea valgusünteesi pärssivaid antibiootikume (makroliidid, linkosamiidid, streptogramiinid, tetratsükliinid, aminoglükosiidid).

8. Antibiootikumresistentsuse mehhanismid Ründepunktensüümide modifitseerimine Siia alla kuulub penitsillini siduvate proteiinide (penicillin binding proteins ehk PBP) modifitseerimine nii et b – laktaamantibiootikum ei ole enam võimeline selle ensüümiga seostuma. Modifikatsioon seisneb kas PBP muteerumises (S. Pneumoniae penitsilliinresistentsuse teke) või uute PBP tekkes (S. Aureuse metitsilliinresistentsuse teke). Multiresistentsus on mikroobitüve resistentsus kolme või enama erinevasse antibiootikumide rühma kuuluva ravimi suhtes. See on seotud mitmete erinevate resistentsuse mehhanismide samaaegse esinemisega ühes mikroobipopulatsioonis.

9. Antibiootikumresistentsuse mehhanismid

10. Hospitaalinfektsioonid Haigla on ideaalne keskkond patogeenide edasikandmiseks, kuna patsiendid sarnaste haigustega ja haiguste kahtlusega jäävad samas kinnises keskkonnas. Patsiendid on pidevalt kontaktis neid teenindava haigla personaliga, mis ka omakorda suurendab infektsiooni ülekandmist. Nosokomiaalinfektsioon ehk hospitaalinfektsioon kunagi ei esine ja ei kulge inkubatsiooni perioodis haige hospitaliseerimise ajal, aga ilmub vaid 48 – 72 tundi pärast hospitaliseerimist tervishoiuasutusse.

11. Hospitaalinfektsioonide põhjustajad Kõige sagedasemad hospitaalinfektsiooni põhjustavad mikroorganismid esinevad erinevates organismi piirkondades/reservuaarides (vereringesüsteem, seedetrakt, urogenitaaltrakt, haavainfektsioonid): Gram – positiivsed: CONS, Enterococcus spp., S. aureus, Candida spp., anaeroobid. Gram – negatiivsed: Enterobacter spp., P. aeruginosa, Klebsiella spp., E. coli. Nende hulgas ravimresistentsed – MRSA ja ESBL – produtseerivad G – negatiivsed bakterid.

12. MRSA

13. Hospitaalinfektsioonid Patofüsioloogilise võtmeteguritena on inimorganismi langenud vastupanu, siia kuuluvad immuunsupressioon (immuunsupressiivsed ravimid), immuunparalüüs, lokaliseerunud ja generaliseerunud infektsioonid ja koloniseerumine patogeensete või potentsiaalselt patogeensete bakteritega (invasiivsed vahendid ja pikaaegne antibiootikumide manustamine). Kolonisatsioon patogeensete mikroorganismidega võib esineda eksogeensel teel, mida vahendavad näiteks otsene kontakt, piisknakkus, sekreedid (meditsiinipersonali käed, külastajad, kontamineeritud varustus, ravimid jms) ja endogeensel teel, viimase puhul antibiootikumid võivad avaldada selektiivset toimet normaalsele mikrofloorale, soodustades potentsiaalsete patogeenide ülekasvu.

14. Soodustavad faktorid Üldseisund, kaasuvad haigused: kõrge iga, alatoitumus, alkoholism, suitsetamine, krooniline kopsuhaigus, diabeet; Äge haigusprotsess ise: kirurgia, trauma, põletused; Ravitegevused: vereülekanded, hiljutine antibiootikumravi, immuunsupressiivne ravi, maohaavandite profülaktika, lamav asend, parenteraalne toitumine; Invasiivsed protseduurid: tsentraalveeni kateeter, trahheaalne intubatsioon, neeruasendusravi, perkutaansed dreenid, nasogastraalsond, trahheostoom, kolostoom, põiekateeter.

15. Ventilatsioonipneumoonia Kõige sagedasemaks hospitaalinfektsiooniks on pneumoonia ja eriti ventilatsioonipneumoonia, mis tekib intensiivraviosakonnas aparaathingamisel haigetel rohkem kui 48 tundi peale trahhea intubatsiooni. Patogeneetiliste võtmetegiritena on mikroaspiratsioon ninaneelust, trahhea intubatsioon, endogeenne (85%) ja eksogeenne (15%) infektsioon. Ventilatsioonpneumooniat peetakse kõige sagedasemaks ja tõsisemaks hospitaalinfektsiooniks. Soodustavateks faktoriteks on trahhea intubatsioon, apparaathingamise kestus, imuunsupressioon, haiguse raskus, kroonilised kaasuvad haigused, vanus, enteraalne toitumine, lamav kehaasend.

16. Hospitaalinfektsioonide vältimine Vältida mittevajalikke antibiootikume ja mittevajalikku stresshaavandi profülaktikat. Vältida sukralfaatravi gastrointestinaalhaavandite korral (sakralfaat on sahharoos – sulfaat – alumiinium kompleks, mis kinnitub limaskestale ja loob füüsilist barjääri, vältides HCL difusiooni ja seega kaitseb gastroduodenaallimaskesta kahjustusest). Vältida orotrahheaalset intubatsiooni, mao ületäitumist, lühendada võimalikult hospitaliseerimiskestvust, hingamiskontuuri vahetamine peab olema sage ja samuti kondensvee eemaldamine hingamiskontuurist on vajalik. Personali kätehügieen ja piisav mitte liigne hulk personali on tarvis. Poolistuv asend ja mitte lamav. Kloorheksidiiniga suuloputus vähendab patogeense koloniseerimise teket. Hospitaalinfektsioonide hulgas teisel kohal on urotrakti infektsioonid. Ennetamiseks vajalik võimalusel vältida põie kateteriseerimist, kateetri õigeaegne vahetus ja kateteriseerimise aja lühendamine.

17. Ravimresistentsuse vältimine Ravimresistentsuse mittetekkitamiseks arst ideaalis peab teadma haiguse tekkitajatja milliste kemoterapeutikumidega teda ravida s. o. ravimtundlikkuse spekter ehkantibiogramm. Kasutada võimalikult kõige kitsama toimespektriga antibiootikumi,mis omakorda effektiivselt toimib haigustekitajasse ja saavutab vajalikkukontsentratsiooni põletikupiirkonnas. Eelistatud bakteritsiidsed antibiootikumid(mitte bakteriostaatilised), siia hulka kuuluvad näiteks penitsilliinid, tsefalosporiinid,aminoglükosiidid, vankomütsiin, fluorokinoloonid, metronidasool ja rifampitsiin. Antibiootikumi on tarvis kasutada vähimas kontsentratsioonis, mis pärsib/surmabkonkreetse mikroobi paljunemist/kasvu ja sõltuvalt preparaadist vajalikku aja vältel,ravimkuuri mitte katkestades/lühendades. Tuleb meeles pidada, et kemoterapeutikumpeab olema mittetoksiline makroorganismile, kehavedelikele resistentne ja soodsahinnaga.

18. Kokkuvõtteks Koosantibiootikumidelaialdasekasutamisesuurenemisega, tõusebkaantibioootikumresistentsus. Samalajalebaefektiivseteantibiootikumideasendamineuutega on olnudsiianimitteerititõhus, misviibkahtlusteni, kasmeilvarstitulebpuudusefektiivsetestravimitest, et vastuseistabakteriaalseteleinfektsioonidele. Kuigisee probleem on sattunudmärkimisväärsehuvialla, ei ole siiskimingeidmärke, et situatsioonhakkaksmuutuma.

19. Kokkuvõtteks Uued võimalikud mehhanismidtöötakse välja: effluks pumba inhibiitorid ja mutatsioonide tekke pidurdamine. Suure tõenäosusega varsti paljud vanad antibiootikumid tulevad tagasi, näitekspolümüksiin Gram – negatiivse infektsiooni raviks. Toodetakse uusiravimvorme: inhaleeritavad aminoglükosiidid, liposomaalsed aminoglükosiidid. Vajalik vältida personali hulga liigsust ja samal ajal suuta vähendada töökoormust, kuna viimane on riskifaktoriks.

20. Aitäh!

21. Kasutatud kirjandus “Infectious diseases in critical care”. Rello, Kolef, Diaz, Rogrigues. Springer Verlag “Medizinische Mikrobiologie und Infektiologie mit Virologie und Immunologie”, 2. Auflage. Mims, Dockrell, Göring, Roitt, Wakelin, Zuckerman. Elsevier Verlag. "Pharmakotherapie in der Anästhesie und Intensivmedizin“. Tonner, Hein. Springer Verlag. Kollef MH. Prevention of hospital-associated pneumonia and ventilator-associated pneumonia. Crit Care Med 2004; 33:1396-1405 Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia. Am J Resp Crit Care Med 2005; 171:388-416 Silvestri L, van Saene HK, de la Cal MA, Zandstra DF, Viviani M, Perić M, Gullo A.Surviving Sepsis Campaign needed consensus to exclude selective decontamination of the digestive tract. Crit Care Med. 2008 Sep;36(9):2716-7. “Prescott`s Principles of Microbiology”. Willey, Sheerwood, Woolverton. Mc-Graw Hill Publishing. “Infection: Microbiology and management”. Bannister, Gillespie, Jones. Blackwell Publishing. “Meditsiiniline mikrobioloogia”. Mikelsaar, Karki, Lutsar, Mändar. European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARSS) andmebaas WHO andmebaas “Antibiotic resistance – why is the problem so difficult to solve?” SörenHöjgård, PhD1,2,*http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3426322/