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Síndrome de Ovario Poliquístico (SOP) y Resistencia a la Insulina: Su impacto en la Fertilidad y Lípidos

Síndrome de Ovario Poliquístico (SOP) y Resistencia a la Insulina: Su impacto en la Fertilidad y Lípidos. J. Ricardo Loret de Mola, MD Director, División de Endocrinología Reproductiva e Infertilidad. Case Western Reserve University University Hospitals of Cleveland

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Síndrome de Ovario Poliquístico (SOP) y Resistencia a la Insulina: Su impacto en la Fertilidad y Lípidos

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Presentation Transcript

  1. Síndrome de Ovario Poliquístico (SOP) y Resistencia a la Insulina: Su impacto en la Fertilidad y Lípidos J. Ricardo Loret de Mola, MD Director, División de Endocrinología Reproductiva e Infertilidad Case Western Reserve University University Hospitals of Cleveland MacDonald Women’s Hospital

  2. Temas a Cubrir • ¿Que es el Síndrome de Ovario Poliquístico (SOP)? • Las razones para usar los sensitizadores a la insulina en SOP • El uso de sensibilizadores de la insulina en la fertilidad • Efectos del SOP en el perfíl de Lípido • ¿Pueden los sensibilizadores de la insulina mejorar el perfíl Lípido? • Nuestra experiencia en el Hospital de la Mujer MacDonald y Case Western Reserve University

  3. NO ES POLIQUISTICA… NO ES SOLAMENTE OVARICA… Y NO ES UNA ENFERMEDAD… Enfermedad Poliquística del Ovario

  4. SOP: ¿Una sola Enfermedad? Obesidad Hiperactividad Adrenal Hiperinsulinemia SOP Anovulacion Defectos de Receptor Defectos Post-receptor Etc. etc. etc. **Debemos de pensar de manera similar al Sindrome de Cushing’s**

  5. Antecedentes • SOP tiene anovulación crónica, hiperandrogenismo, y recientemente se ha descrito resistencia a la insulina • La resistencia a la insulina conlleva hiperinsulinemia compensatoria y dislipidemia  • A largo plazo pacientes con SOP tienen un incremento en la prevalencia de diabetes no-insulino dependiente o tipo 2 en comparación a pacientes control. • 40% desarrolla intolerancia a glucosa o diabetes a los 40 años • La evidencia actual indica que las pacientes con SOP tienen alta incidencia de hipertensión y enfermedad cardiovascular

  6. Antecedentes • La resistencia a la insulina en pacientes con SOP se puede deber a causas “naturales” (defectos genéticos) o “adquiridas” (obesidad). • Los adipositos son las células blanco de la insulina, y en pacientes con SOP tienen una deficiencia del trasportador de glucosa GLUT 4 el cuál es esencial para el paso de la glucosa a la célula y determina la sensibilidad a la insulina • La hiperinsulinemia por si sola no afecta la esteroidogénesis de manera obvia, pero permite a mujeres con predisposición al SOP a desenmascarar anormalidades latentes en la esteroidogénesis

  7. Prevalencia: SOP un problema enorme • 4-6% de las mujeres en eded reproductiva (¡depende de donde!) • Anovulación representa el 40% de las causas de infertilidad en las mujeres • Es la causa mas común de disfunción ovulatoria • Podría ser la culpable de serios problemas a la salud pública • Clínica de Diabetes**: de 49 mujeres premenopáusicas DM tipo 2, 82% tenían ovarios poliquísticos en ultrasonido • 52% evidencia de hiperandrogenismo/anormalidades menstruales **Conn JJ et al: “The prevalence of polycystic ovaries in women with type 2 diabetes” Clin Endocrinol (Oxf) 52:81-86, 2000

  8. Criterio Diagnóstico del Síndrome de Ovario Poliquistico • Hiperandrogenismo y/o hiperandrogenemia • Oligo-ovulación (<6 reglas al año) • Exclusión de otras enfermedades (Cushing, hiperprolactinemia, hyperplasia adrenal, tiroides) El consenso de NIH 1990 Dunaif A 1992 Blackwell

  9. Criterio Diagnóstico del Síndrome de Ovario Poliquistico El consenso de Rotterdam 2003 • Hiperandrogenismo (Clínico y/o bioquímico) • Oligo-ovulación o anovulación • Ovarios con apariencia poliquistica en ultrasonido • Exclusión de otras enfermedades (Cushing, hiperprolactinemia, hyperplasia adrenal, tiroides) • (2 de 3 hace el diagnóstico)

  10. ¿Porque es tan difícil definir la enfermedad? • Ovarios de apariencia poliquística ~80% • Obesidad 50% • Reglas irregulares 70-85% • Relación de 3:1 LH/FSH 60% Ovalle et al Fert Steril 77:1095:2002

  11. En la resistencia a la insulina existe un defecto en el gen (s) del receptor: Hiperglicemia La Glucosa (azúcar) no entra a las células La resistencia a la Insulina es la inhabilidad de la insulina para transportar glucosa dentro de las células del músculo esquelético y tejido adiposo. Glucosa (azúcar) Resistencia a la Insulina Insulina La Célula

  12. Resistencia a la InsulinaProporción de Insulina/Glucosa en Ayunas • La prueba de laboratorio mas útil • Menos de 4.5 se considera anormal • Sensitividad 95% • Especificidad 85% Legro RS et al. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:2694

  13. Resistencia a la insulina e hiperinsulinemia Hiperinsulinemia Producción Andrógeno Ovárico Producción SHBG** AnormalidadesLH/FSH Anovulación Hiperandrogenismo SOP **SHBG= Globulina ligadora de hormonas sexuales

  14. Prevalencia de la Obesidad en los Estados Unidos 1976-1999: ¿Mas ovarios poliquísticos en el futuro?

  15. Prevalencia de la Obesidad en niños y adolescentes....... ¿Todavía mas SOP?

  16. Razones para usar sensibilizadores a la insulina en SOP • Mejoría en los niveles de Andrógenos • Normalización de las reglas • Incremento en la ovulación espontánea • Mejor respuesta a la inducción de la ovulación • Mejoría en los parámetros metabólicos y lípidos • Mejoría al entorno de la implantación (?)

  17. ¿Como actua la Metformina? • La metformina reduce el nivel de glucosa sin causar una reducción de los niveles de glucosa en sujetos normoglucémicos. • Potencialización de los efectos metabólicos de la insulina en los tejidos periféricos. • Esto resulta de un transporte incrementado de glucosa en el interior de la célula, un aumento de la oxidación de glucosa y a un incremento en la incorporación a glucógeno. • En el hígado, la metformina inhibe la gluco­neogénesis • Reducción en la oxidación de los acidos grasos

  18. ¿Como actua la Metformina? • Hay un incremento en la sensibilidad a la insulina. • Agregado a su efecto antihiperglucémico, la metformina tiene efectos favorables sobre el metabolismo de grasas. • Los niveles de triglicéridos y colesterol se reducen con el tratamiento en pacientes diabéticas. • La actividad anoréxica de la metformina favorece la pérdida de peso y, por lo tanto, da soporte a las medidas de reducción y/o conservación de peso.

  19. Mecanismo de Acción de la Metformina en SOP • Cambios en la función ovárica …..No hay evidencia de que la metformina de manera independiente afecte la producción de testosterona por las células de la teca humana in vitro Nestler et al.: J Basic Clin Physiol Pharmacol 1998:197-204

  20. Mecanismo de Acción de la Metformina en SOP • Incremento en la sensibilidad periférica a la insulina Moghetti et al. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85:139. Diamanti-Kandarakis et al.Eur J Endocrinol. 1998; 138:269.

  21. Reducción de la testosterona sérica libre ….Numerosos estudios han demostrado que tanto las mujeres delgadas y obesas con SOP reducen sus niveles de testosterona libre cuando son tratadas con metformina, troglitazona o d-chiro-inositol. Esto puede estar acompañado de incrementos en SHBG. Razones para utilizar los sensibilizadores a la Insulina en SOP: MEJORIA EN LOS ANDROGENOS

  22. Razones para utilizar los sensibilizadores a la Insulina en SOP: MEJORIA EN LAS REGLAS • Metformina y dieta alta en proteína y baja en carbohidratos (DACBC)puede restaurar los ciclos menstruales en niñas con SOP • Una dieta DACBC con Metformina (1.5-2.55 g/day) se les dió por 10.5 +/- 6.4 meses (rango, 4.5-26.5 meses) a 11 adolescentes • Pre-Metformina, 5 eran amenorreicas, 3 tuvieron 1 regla en el año anterior y 3 tuvieron > o =6 reglas/año • Con Metformina, 10 de 11 pacientes (91%) retornaron a ciclos menstruales normales; 39% de las visitas de seguimiento en pacientes con reglas regulares fueron ovulatorias (progesterona> o =2.3 ng/mL). • De las 11, 9 (82%) perdió peso. Glueck CJ et al Metformin to restore normal menses in oligo-amenorrheic teenage girls with polycystic ovary syndrome (PCOS).J Adolesc Health. 2001 Sep;29(3):160-9

  23. Razones para utilizar los sensibilizadores a la Insulina en SOP: MEJORIA EN LA OVULACION • Objetivo de los Estudios: Determinar si el tratamiento con metformina incrementa la respuesta ovulatoria al citrato de clomifeno e incrementa la tasa de embarazo en mujeres con falla ovulatoria documentada a una dosis de 150 mg de clomifeno Nestler et al,Effects of metformin on spontaneous and clomiphene-induced ovulation in the polycystic ovary syndrome, N Engl J Med 1998 Jun 25;338(26):1876-80 Vandermolen et al. Metformin increases the ovulatory rate and pregnancy rate from clomiphene citrate in patients with polycystic ovary syndrome who are resistant to clomiphene citrate alone. Fertil Steril 2001 Feb;75(2):310-5

  24. SOP: Metformina para la inducción de la Ovulación 61 mujeres con IMC >28 USA Venezuela Italia P<0.001 26 mujeres - Placebo 1 ovularon (4%) 35 mujeres - Metformina 1500 mg/dia 14 ovularon (34%) Progesterona 8 ng/ml 1 14 28 35 Nestler et al., New Engl J Med 1998

  25. SOP: Metformina para la inducción de la Ovulación 61 mujeres con IMC >28 USA Venezuela Italia P<0.001 25 mujeres - Placebo 2 ovularon (8%) 21 mujeres - Metformina 1500 mg/dia + Citrato de Clomifeno 50 mg/dia por 5 dias 19 ovularon (90%) Progesterona 8 ng/ml 1 14 28 35 Nestler et al., New Engl J Med 1998

  26. SOP: Metformina para inducción de la ovulación %Ovulación Todos los estudios son randomizados con control placebo

  27. Riezgos a la Salud en la Mujer: Percepción Finanzas de la Salud 2% No puede dar riesgo 7% Cáncer de Mama 46% Misceláneo 18% Cáncer Ovario/Utero 3% Cardiovascular 4% SIDA 4% Otros Cánceres 16%

  28. Riezgos a la Salud en la Mujer: Realidad Neumonía 4% Cáncer de Mama <5% Otra Enfermedad Pulmonar 4% Otros Cánceres 13% ACV 9% SIDA <1% Accidentes 3% Cardiovascular 36% Misceláneos 19% Cáncer del Pulmón 6%

  29. Enfermedad Cardiovascular: La Primera causa de Muerte en Mujeres en los E.U. en 1995 Enfermedad Cardíaca 375 Enfermedad Cerebrovascular 96.4 Cáncer del Pulmón 60.6 EPOC* 48.9 Neumonía/Influenza 45.1 Cáncer de Mama 43.8 Accidentes 31.9 Diabetes 33.1 Cáncer Ovárico 9.9 0 50 100 150 200 250 300 350 400 Muertes (1,000) *EPOC=enfermedad pulmonar obstructive crónica Adaptada de Anderson RN et al. Monthly Vital Statistics Report.Vol 45(suppl 2):June 12, 1997.

  30. Interrelación entre la Aterosclerosis y Resistencia a la Insulina Resistencia a la Insulina Hiper- insulinemia Hipertri- gliceridemia LDL pequeño-denso Hipercoagu-labilidad Hipertensión Obesidad HDL bajo Diabetes Aterosclerosis

  31. Mortalidad Coronaria e hiperinsulinemia:Estudio Prospectivo de Paris (n=943) 3 P<0.01 2 Mortalidad Coronaria (por 1,000) 1 0 29 30-50 51-72 73-114 115 Quintiles (pmol) insulina plasmática en ayunas Fontbonne AM et al. Diabetes Care. 1991;14:461-469.

  32. Lípidos y SOP • La obesidad, resistencia a la insulina e hiperandrogenismo son características del SOP y pueden afectar el metabolismo de los lípidos • Hay una correlación inversa en niveles de lípidos entre SOP obesas y delgadas • Niveles normales de colesterol pueden ser engañosos en pacientes con SOP ya que LDL existe en forma de sub-poblaciones de partículas de diferente tamaño y potencial aterogénico • Partículas pequeñas de LDL son mas aterogénicas y ocurren con triglicéridos elevados Pirwany IR et al. Lipids and lipoprotein subfractions in women with PCOS: relationship to metabolic and endocrine parameters. Clin Endocrinol (Oxf) 2001 Apr;54(4):447-53 Rajkhowa M et al. Altered composition of high density lipoproteins in women with the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1997 Oct;82(10):3389-94

  33. (Sub) Clases de Lipoproteinas

  34. Las diferentes Subclases de Lipoproteinas no tienen el mismo riesgo de causar Enfermedad Cardiovascular Colesterol Total (+) Riesgo de Enfermedad Cardiovascular: Positivo (+) Negativo (-)

  35. Perdida de peso –Dieta (bajos carbohidratos) –Ejercicio –Cirugía Terminar el Fumar Ácidos Grasos Omega 3 Ácido Fólico Aspirina Control de la Hiperinsulinemia: - Metformina Control de la Hipertensión: - Inhibidores de enzima convertidora de angiotensina) Medicamentos para mejorar Lípidos: - Pravastatin(Pravachol) - Zetia Si se desea embarazo: - Citrato de Clomiféno Contracepción: - Pastillas anticonceptivas Hirsutismo: - Pastillas con Progestágeno de 3 generación - Espironolactona - inhibidor de 5a-reductasa Opciones Terapéuticas para mejorar el SOP y la Sensibilidad a la Insulina

  36. Nuestro Equipo Alicia Scipione Doina Glavan Vicky Gindlesperger Karen Giardina Sylvia Tonhauser James Liu, MD Francisco Arredondo, MD, MPH Maggie Tetrokalasvilli, MD Sherry Halm Deloris Gray, RN Diane Carlslile, RN Chris Gindlesperger

  37. Campus de Case Western Reserve University y University Hospitals of Cleveland

  38. Cafes Indios

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