EFECTOS ADVERSOS AINE´s y COXIB´s

1. EFECTOS ADVERSOSAINE´s y COXIB´s Adilenne Vélez Leidy Viviana Rivas Emanuel Romero Jheyson parra Natalia Sofía Ortega

2. EFECTOS ADVERSOS GASTROINTESTINALES • El mecanismo de acción de los AINEs es la inhibición de la ciclooxigenasa disminución de la formación de eicosaniodes de tipo prostaglandinas. • Dolor abdominal, dispepsias, nauseas, vomito y rara vez ulceras, hemorragias y perforaciones y obstrucciones gastrointestinales.

3. EPIDEMIOLOGIA • Un 40-60% de los consumidores regulares de AINEs tienen dispepsias, nauseas, dolor abdominal y un 10-30% úlceras gástricas. • Los AINEs son probablemente la causa más frecuente de lesión gástrica endoscópica. Se calcula que en USA los AINEs producen más de 70.000 hospitalizaciones y 7.000 muertes al año.

4. FACTORES DE RIESGO • Consumo de dosis altas del medicamento • El uso del medicamento a largo plazo • Edad ( niños y adultos mayores de 65 años) • Infecciones por Helicobacter pylori. • Consumo de drogas (alcohol). • Combinación de AINEs.

5. ACCIONES DE LAS PROSTAGLANDINAS • Aumenta la secreción de moco en el estómago e intestino delgado. • PGE y I2 inhiben la secreción de ácido en el estómago estimulada por los alimentos, la histamina o gastrina. • Disminuyen el volumen de la secreción, acidez y el contenido de pepsina por la acción directa de las células secretoras. • Dilatan los vasos de la mucosa gástrica y la de tipo I2 intervenga en la regulación local de la corriente sanguínea.

6. Las PGE y sus análogos inhiben el daño gástrico causado por diversos agentes ulcerógenos y estimulan las cicatrización de las ulceras duodenales y gástricas. • Todos los efectos anteriores permiten conservar la integridad de la mucosa gástrica y se les conoce como propiedades cito protectoras de dichos compuestos.

8. PATOGÉNESIS DE LA GASTROPATIA POR AINES • Los AINES inducen en la mucosa gástrica, cambios en la motilidad digestiva, alteran la capacidad contráctil del estómago , disminuyen el vaciamiento gástrico por 2 mecanismos: 1.Efecto tópico 2.Efecto sistémico • Mecanismos patológicos dependientes e independientes de prostaglandinas

9. El efecto tópico de los AINES depende del índice de disociación o pKa que tengan (el rango del pKa de la mayoría de ellos está entre 3 y 5). • Lo que significa que en una solución ácida aumenta la proporción de moléculas no ionizadas muy liposolubles, que pueden cruzar la membrana plasmática. • Por tal razón estas drogas se concentran preferentemente en los lugares de mayor acidez como el estómago, médula renal y zonas con isquemia o inflamación.

10. En cambio el efecto sistémico depende de la inhibición de la biosíntesis de las prostaglandinas endógenas de la mucosa gástrica (PG), especialmente E1, E2 e I2; por eso, también, los AINES recibidos por vía parenteral o por supositorios, pueden producir lesiones gastroduodenales.

11. DEPENDIENTES DE LAS PROSTAGLANDINAS • La acción antiinflamatoria de los AINES depende de la inhibición de la COX-2 . • Ambas isoformas son inhibidas por los AINEs, provocando una respuesta positiva al inhibir  a las COX 2  que juegan un papel importante en los procesos inflamatorios e inhibe  a su vez a las COX-1 que juegan un papel significativo en la protección de la mucosa gástrica provocando efectos adversos de importancia.

12. La inhibición de la síntesis de PG adelgaza la capa protectora, lo que decrece la gradiente de pH entre la luz gástrica y la superficie epitelial. • Se altera la microcirculación submucosa, aumenta la retro-difusión transcelular de hidrogeniones y se liberan radicales libres de oxígeno que son tóxicos. • Al reducirse la barrera defensiva, la secreción ácido-péptica potencia el daño producido por los AINES, acrecentando las lesiones de la pared gástrica o intestinal .

13. INDEPENDIENTES DE LAS PROSTAGLANDINAS • Alternativamente el ácido araquidónico puede ser metabolizado por la lipooxigenasa originando los leucotrienos, los cuales inducen la quimio taxis de neutrófilos y mononucleares. • Estas células se adhieren al endotelio vascular y liberan radicales libres de oxígeno (dañan al endotelio) y citoquinas como la TNF-alfa (daño directo al epitelio). Las PG cito protectoras inhiben la síntesis de TNF-alfa de las células epiteliales.

14. EL DESEQUILIBRIO ENTRE LOS FACTORES DEFENSIVOS Y FACTORES AGRESIVOS SON LOS QUE DETERMINAN LA LESIÓN

15. AINEs Indometacina Ketorolac Piroxicam Fenoprofen Flurbiprofen Oxaprozin Aspirina Diflunisal Diclofenaco Tolmetin Ibuprofen Ketoprofen Naxopreno Meloxicam Mayor riesgo de efectos adversos Menor riesgo de efectos adversos

16. Efectos cardiovasculares del Acetaminofén y los AINES.

17. ACETAMINOFEN • El acetaminofén Contribuye al aumento de la incidencia de hipertensión arterial • El riesgo depende de la dosis • Contraindicado en pacientes con terapia anticoagulante con Warfarina • Hay menos riesgo que con los AINEs comunes o COXIBs. • Es el mas seguro de los AINEs • Dosis minima Tóxica 500 mg/día

18. Mecanismo de Acción de los AINEs.

19. Mecanismo que causa EA Cardiovasculares: • Elevación de la presión arterial y la retención de líquidos que producen los AINE y los coxibs. • La selectividad hacia la COX-2 en el riesgo cardiovascular puede basarse en el desequilibrio entre la producción de prostacliclina y aumento del Tromboxano A2

21. Cuáles son los efectos más comúnmente relacionados • Hipertensión Arterial • Ateroesclerosis • Trombosis venosa profunda • Coagulación intravascular diseminada • Infarto al miocardio • Cardiopatía isquémica

22. Perfil de Selectividad del AINE : • Determina el efecto adverso, cardiovascular u otros.

23. Asociados • Factores de Riesgo: • Edad avanzada • Factores genéticos • Historia de Hipertensión Arterial • Coagulación intravascular • Diabetes • Obesidad • Infecciones • Toxicos

24. Antiflamatorios más asociados: • Diclofenalco • Celecoxib • Meloxicam • Rofecoxib • Valdecoxib

25. Antinflamatorios Cardio/Vasculo protectores: • Naproxeno • Ketoprofeno • Indometacina • Flurbiprofeno • Acetaminofen

26. Efectos adversos Cerebro vasculares • Trombo embolismo cerebral. • Derrame Cerebral. • Congestión micro vascular.

27. EFECTOS A NIVEL RENAL

28. MECANISMO DE ACCIÓN detectado en la mácula densa del aparato yuxtaglomerular y en la corteza adyacente a la rama ascendente del asa de Henle tiene actividad en arterias y arteriolas, en el glomérulo (endotelio y músculo liso) y en los túbulos colectores.

29. Efectos renales Dilatan la vasculatura disminución del FPR y una caída de la velocidad de filtración glomerular (VFG), en las arterias, arteriolas y capilares se expresa la COX-1 insuficiencia renal aguda

30. modula el coeficiente de ultrafiltración,y la secreción de renina pueden disminuir la VFG, disminuir el FPR y reducir la actividad del sistema renina- angiotensina-aldosterona En los podocitos, la rama ascendente del asa de Henle y en la mácula densa, se expresa la COX-2 provocando azotemia, edema, hipertensión arterial e hiperkalemia.

31. modula la acción de la ADH y contribuye a mantener la vasodilatación disminución del FPR, y disminución de la respuesta tubular a la ADH En el túbulo colector y en las células intersticiales de la médula se expresa la COX-1, edema, hipertensión arterial

32. aumentando la síntesis de renina y favoreciendo la autorregulación disminución de la actividad del sistema RAA y una caída de la VFG En el aparato yuxtaglomerular se expresan tanto la COX-1 como la COX-2 IRA y/o hiperkalemia.

33. mantener el flujo sanguíneo a ese nivel y modular la actividad de la ADH disminución de la actividad del sistema RAA y una caída de la VFG en la papila renal se expresa la COX-2 Necrosis de la papila renal (NPR)

34. Función plaquetaria Vasoconstricción… …Exposición de COLÁGENO Adhesión de plaquetas (y agregación) mediada fVW … …Secreción de ADP, serotonina y TXA2 TXA2 produce agregación y vasoconstricción… …ADP y TXA2 modifica GPIIb / IIIa

35. Función de TXA2 y otros eicosanoides • Producido por COX-1 plaquetaria • ADP, trombina (baja dosis) adrenalina y colágeno TXA2 potencia efecto • TP: síntesis de más TXA2 • Quinasas: fosforilación de la cadena ligera de la misiona (vasoconstricción) • PGE2 (EP3) • Anti-agregantes: PGD2 Y PGI2 (DP1 y IP). También PGE2 (IP) grandes cantidades

36. Alteración plaquetaria • Ej: ASA inhibe de manera selectiva e irreversible (largo tiempo y dosis pequeñas) COX 1 plaquetaria • TXA2 función similar a ADP

37. ASMA Desequilibrio en metabolismo del AA • Aumento de leucotrienos a nivel respiratorio • Aumento de PLC, de Ca++ y disminución de cAMP

38. Prostaglandinas en la vía aérea PGE2 • Epitelio bronquial • Anti-inflamatoria • Antifibrótico y inmuno-moduladora (IL-10) • Broncodilatador • Opuesto a otros órganos • Receptor EP2: inhibe la proliferación celular, la quimiotaxis de PMN, expresión de MHC clase II • Inhibe la liberación de citoquinas pro-inflamatorias, e inhibe la síntesis de CysLT Disminución: • transformación de fibroblastos a miofibroblastos • remodelación de las vías respiratorias

39. INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA COX-2 (COXIBS) EFECTOS ADVERSOS

40. IMPLICACIONES RENALES • COX-2 se localiza en la mácula densa del aparato yuxtaglomerular y en la corteza adyacente a la rama ascendente del Asa de Henle • Disminuye la Tasa de Filtración Glomerular

41. EFECTOS GASTROINTESTINALES • Dos estudios: VIGOX y CLASS (N Engl J Med y JAMA, 2000) • Disminución del riesgo de efectos adversos en TGI • Retraso en la cicatrización de las úlceras gástricas causadas por H. Pylori. • Interacción con Aspirina: Estudio realizado por Schnitzer and colegas (Lancet, 2004), SUCCESS 1 (Am J Med, 2006) y TARGET (LANCET, 2004 ): “El uso concomitante de Aspirina y Coxibs incrementa el riesgo futuro de hemorragia digestiva ”

43. IMPLICACIONES CARDIOVASCULARES • Efecto protrombótico al disminuir la antiagregación y vasodilatación dependiente de PGI2 • Estudio VIGOR: el rofecoxibpresentó una incidencia significativamente mayor de infarto agudo de miocardio (0.4%), que el naproxeno(0.1%)

44. Eventos cardiovasculares trombóticos fueron significativamente más frecuentes en el grupo que recibió rofecoxib que en el grupo tratado con naproxeno*. • Rofecoxib fue extraído del mercado por orden de la FDA. *Mukherjee D et al. Risk Cardiovascular Events Associated with Selective COX-2 Inhibitors. JAMA , 2001;286:954-59

45. EFECTOS SOBRE EL ÚTERO Y EL OVARIO • COX-2 está presente en los oocitos en desarrollo -ruptura folicular- • COX-2 presente en útero, implicado en el proceso de implantación del producto de la fecundación