La Investigación Clínica: Fases de la Investigación

1. La Investigación Clínica: Fases de la Investigación Erwin A. Aguilar, PharmD, MS, MPH Director de Investigación Clínica Departamento de Medicina Interna / Nefrología Louisiana State University Health Sciences Center Profesor Clínico Asociado de Salud Pública Tulane University Health Sciences Center Nueva Orleáns, Louisiana 70112 erwinaguilar@bellsouth.net

2. Actividades Preclínicas • La síntesis química, el inicio del desarrollo químico de un compuesto. • Estudios hechos con cultivo de células, tejidos aislados y en animales determinan: • Los efectos farmacológicos incluyendo la dosis • Los efectos toxicológicos incluyendo la mutagénesis, teratogénesis y carcinogénesis • LD50 • Absorción, distribución, metabolismo y excreción

3. Actividades Preclínicas • Estudiar: • La absorción que incluye las rutas de administración, dosis, efectos de la ingesta alimenticia, porcentaje de absorción y el efecto del paso por el hígado. • La distribución, incluye la distribución en los tejidos, la comulación en el suero, el líquido cefalorraquídeo, orina y bilis. • El metabolismo se refiere a los órganos y los porcentajes de toxicidad y teratogenecidad de los metabolitos. • La excreción se refiere a las cantidades y rutas.

4. La investigación de drogas nuevas (IND) • Requerimientos: • Plan general de la investigación • El folleto del investigador (IB) • Los protocolos • Datos químicos, de manufactura y de control • Datos farmacológicos y toxicológicos • Previas experiencias en humanos

5. La investigación de drogas nuevas (IND):Definiciones básicas • Patrocinador • Se refiere a la corporación, compañías farmacéuticas, agencias gubernamental o individuales que toman la responsabilidad de iniciar un proyecto de investigación clínica. • Patrocinador investigador • Se refiere a un individuo que inicia y conduce y supervisa la investigación clínica.

6. La investigación de drogas nuevas (IND):Definiciones básicas • Investigación Clínica • Se refiere a cualquier experimento en el cual uno o mas sujetos humanos reciben una medicina con el propósito de determinar la seguridad y la eficacia de un diagnóstico, la terapéutica o uso preventivo en sujetos humanos. • Experimento: • Abarca el uso de cualquier medicina, excepto el uso de medicinas aprobadas, en el curso de la práctica médica

7. La investigación de drogas nuevas (IND): Definiciones básicas • Investigador: • Se refiere al individuo que conduce la investigación clínica o quien dirige la administración de las medicinas. • Sub-investigador: • Se refiere a cualquier miembro del equipo de investigación (ejemplo: El coordinador, el residente o cualquier otro médico)

8. La investigación de drogas nuevas (IND): Definiciones básicas • Sujeto: • Se refiere al ser humano que participa en una investigación clínica, ya sea tomando la medicina en estudio o como control. • La solicitud para aprobar una droga nueva: • Es el documento que el patrocinador envía a la FDA cuando el mismo patrocinador quiere hacer una investigación clínica con seres humanos. • Una vez que la FDA recibe la solicitud, los patrocinadores tienen que actualizarla anualmente.

9. Las Fases Experimentales de la Investigación Clínica • Fase I: Se mide la seguridad y la eficacia • Fase II: Se define la dosis y la efectividad • Fase III : Se evalúa la seguridad y la eficacia • Fase IV: Se evalúa la seguridad en grupos más grandes

10. Características de la Fase I • Duración. • De corto plazo, 1 mes aproximadamente • Población: • 20-80 sujetos sanos • Se puede escoger una población especial. • En casos de oncología y SIDA se pueden reclutar pacientes en vez de sujetos sanos • Metas • Establecer la seguridad y la tolerancia del fármaco en seres humanos

11. ¿Qué se define en la Fase I? • Los efectos fisiológicos y la farmacodinamia. • La farmacocinética (con una o varias dosis). • La bio-disponibilidad • La bio-equivalencia (genéricos) • Las dosis proporcionales. • El metabolismo del fármaco.

12. Diseños de estudio en la Fase I • Estudios de dosis única o ascendente. • Estudios de dosis máxima para predecir concentraciones plasmáticas o el acaecimiento de reacciones adversas

13. Información que se obtiene en la Fase I • Seguridad • Signos vitales • Pruebas cognoscitivas. • Concentraciones plasmáticas y séricas.

14. Ejemplo de Fase I • Estudiar la farmacocinética de una sola dosis de una droga “X” en sujetos normales. • Para lograrlo el sujeto debe ser internado en el centro clínico y vigilado de acuerdo al protocolo

15. Características de la Fase II • Duración • De corto plazo, varios meses aproximadamente. • Población • 200-300 sujetos • Se usan pacientes enfermos del mal que se quiere curar. • Metas • Definir las dosis en pacientes. • Establecer la efectividad de un fármaco en una población o en enfermedades específicas.

16. Características de la Fase II Estos estudios son los primeros en usar pacientes que sufren las enfermedades o condiciones hacia las cuales está dirigido el nuevo fármaco.

17. ¿Qué se define en los estudios de la Fase II? • La seguridad a los pacientes. • La eficacia y los efectos farmacológicos. • La farmacocinética (dosis única o múltiple). • La bio-disponibilidad. • Las interacciones fármaco-enfermedad. • Las interacciones entre los diferentes fármacos. • La eficacia en diferentes dosis.

18. Ejemplo de los estudios de la Fase II? Evaluar la seguridad y la eficacia de 1 MG/Kg. de peso versus 2 MG/Kg. de peso de un fármaco “X” en un estudio a “doble ciego” para disminuir los ataques agudos de asma

19. Información que se busca en los estudios de la Fase II • Respuesta a la dosis del fármaco. • Tolerancia. • Reacciones adversas inesperadas. • Eficacia versus placebo o contra otros fármacos o terapias

20. Características de los estudios de la Fase III • Duración • Es paralelo a un tratamiento anticipado • Pueden durar varios años para enfermedades crónicas. • Población • Pueden incluir de cientos o miles de sujetos • Metas • Establecer la seguridad y la eficacia con dosis seleccionadas en una población mayor.

21. Información que se obtiene en los estudios de la Fase III • Evaluación de la seguridad y eficacia en subgrupos poblacionales. • Frecuencia e intervalo de las dosis (BID, TID, QD) • Las interacciones entre los diferentes fármacos. • Interacciones fármaco-enfermedad. • Riesgo versus beneficios.

22. Modelos de estudios de la Fase III • Mayor número de pacientes que la Fase II. • Los estudios pueden incorporar dos o tres grupos de tratamiento

23. Información que se obtiene de los estudios de Fase III • Los parámetros de la eficacia • Ejemplo: los niveles de colesterol en un estudio con estatinas para la hiperlipidemia. • Evaluar la seguridad incluyendo las reacciones adversas inesperadas y los resultados de laboratorio. • Ejemplo: un estudio para verificar la seguridad relativa y la eficacia entre dos medicinas.

24. Características de los estudios de la Fase IV • Estos estudios no se hacen en los EEUU hasta que la Administración de Alimentos y Medicinas (FDA) haya aprobado el fármaco. • A veces puede hacerse una revisión rápida y aprobarlas en el menor tiempo posible y se puede hacer la fase IV. • La fase IV es contínua.

25. Características de los estudios de la Fase IV • Duración • Continuamente en marcha • Población • Pueden incluir grupos adicionales (en edad y étnico) • Metas • Se evalúa continuamente la seguridad en grandes poblaciones. • Si un nuevo uso se encuentra, a compañía farmacéutica puede repetir una fase anterior • Uso de la carbamezapina en psiquiatría

26. Información que se obtiene en estudios de la Fase IV • Reacciones adversas o efectos colaterales inesperados. • Otros beneficios y parámetros fármaco-económicos • Datos epidemiológicos • Ejemplo: • Aspectos fármaco-económicos de un tratamiento corto con dos medicinas aprobadas para la misma enfermedad o situación.

27. Terminología de los diseños de los estudios:Enmascaramiento • Ensayo clínico abierto (unblinded ú open label): • Tanto el sujeto como el investigador o el que hace la evaluación conocen el tratamiento. • Ensayo clínico a ciego simple (single blind): • Ni el sujeto, ni el investigador o el que hace la evaluación conocen el tratamiento.

28. Terminología de los diseños de los estudios:Enmascaramiento • Ensayo clínico a doble ciego (Double-blinded): • Dos de los miembros del equipo, el sujeto y el investigador o el que hace la evaluación, no conocen el tratamiento • Ensayo clínico a doble enmascaramiento (double dummy): • Se usa para cegar a fármacos con apariencia distinta. El sujeto toma los dos. Nadie conoce el tratamiento. Las etiquetas están selladas.

29. Terminología de los diseños de los estudios:Secuencial • Ensayo clínico paralelo (parallel groups): • Los sujetos reciben un tratamiento por un tiempo definido. • Ensayo clínico cruzado (crossover): • Los sujetos reciben mas de un tratamiento y cada uno es por un periodo de tiempo definido. Generalmente tienen un periodo en el cual el paciente no tima ninguna medicina (washout)

30. Terminología de los diseños de los estudios:Secuencial • Ensayo clínico factorial: • El sujeto recibe tratamientos múltiples por un periodo definido de tiempo y generalmente el sujeto es el mismo control. • Ensayo clínico de supervivencia (survival): • El sujeto recibe uno ó mas tratamientos hasta que un evento ocurre.

31. Terminología de los diseños de los estudios:Control • Sin control (uncontrolled). • No contiene ningún grupo control. • Placebo: • Compara uno o varios tratamientos con una forma de dosificación que no contiene medicina activa. • Activo • Compara dos o mas tratamientos, cada uno con diferentes ingredientes activos.

32. Terminología de los diseños de los estudios:Control • Histórico: • Compara los resultados observados en un estudio en marcha con otro previamente realizado; ambos son similares. • Sin tratamiento (no – treatment): • Compara dos grupos, pero solo uno de ellos recibe tratamiento activo.

33. Terminología de los diseños de los estudios:Asignación de los sujetos • Asignación – (randomización) • Es el proceso usado para asignar equitativamente a los sujetos en un estudio para evitar el parcialismo.

34. Terminología de los diseños de los estudios:Asignación de los sujetos • Asignación aleatoria: • Consiste en distribuir a cada participante a uno de los grupos de tratamiento por un método disciplinado de azar, de modo que cada sujeto tenga exactamente las mismas probabilidades de formar parte de uno u otro grupo de tratamiento.

35. Terminología de los diseños de los estudios:Asignación de los sujetos • Asignación aleatoria estratificada. • Método por el que, antes de la asignación aleatoria, los pacientes son incluidos en subgrupos (estratos) de características y pronósticos similares y • Después son asignados de manera aleatoria, por separado para cada estrato, a cada una de las modalidades de tratamiento. • De este se forman los grupos y subgrupos finales de tratamiento que son desde luego comparables.

36. Terminología de los diseños de los estudios:Asignación de los sujetos • Asignación aleatoria por bloques. • Asignación aleatoria aplicada a grupos sucesivos de pacientes (por ejemplo, grupos de cuatro, grupos de diez, etc.), con el fin de evitar desequilibrios entre grupos en caso de análisis intermedio o de interrupción del ensayo clínico.

37. Terminología de los diseños de los estudios:Asignación de los sujetos • Asignación aleatoria por minimización. • Método de asignación aleatoria que consiste en: • Identificar las variables relevantes que se desea distribuir equilibradamente a ambos grupos de tratamiento (por ejemplo, en un ensayo clínico sobre tratamiento del infarto agudo de miocardio, se toman cuenta la edad, hábito de fumar, antecedentes de cardiopatía isquémica y diabetes)

38. Terminología de los diseños de los estudios:Asignación de los sujetos • Asignación aleatoria por minimización. • Método de asignación aleatoria que consiste en: • Formar estratos según las variables de interés (en el ejemplo, pacientes de menos de 70 años o de 70 o más, fumadores o no fumadores, con antecedente de cardiopatía isquémica o sin él, y diabéticos o no diabéticos);

39. Terminología de los diseños de los estudios:Asignación de los sujetos • Asignación aleatoria por minimización. • Método de asignación aleatoria que consiste en: • Sumar los pacientes incluidos en cada uno de los estratos en una y otra modalidad de tratamiento, • Asignar el nuevo paciente a la modalidad de tratamiento en la que los sujetos de sus características estén menos representados

40. Terminología de los diseños de los estudios:Asignación de los sujetos • Asignación aleatoria por minimización. • Asignación alterna. • En un ensayo clínico con dos grupos, es el método de asignación de tratamientos en el que el primer paciente recibe el tratamiento A, el segundo el (B), el tercero el A, el cuarto el B, y así sucesivamente, de manera predecible.

41. Terminología de los diseños de los estudios:Asignación de los sujetos • Asignación aleatoria por minimización. • Asignación no oculta. • Proceso de asignación descrito de tal modo, que hace pensar que no se tomaron medidas suficientes para ocultar la asignación de los pacientes a los grupos de tratamiento a los investigadores responsables de evaluar a los pacientes para decidir su inclusión en un ensayo • (por ejemplo, no se aplicaron procedimientos de ocultación, sobres cerrados que no eran opacos, u otras descripciones que contienen elementos que no convencen de la ocultación).

42. Terminología de los diseños de los estudios:Asignación de los sujetos • Asignación aleatoria por minimización. • Asignación oculta. • Proceso de asignación descrito de tal modo, que hace pensar que se tomaron medidas adecuadas para ocultar las asignaciones de los pacientes a cada grupo a los responsables de la evaluación de los pacientes • Asignación aleatoria centralizada, uso de sobres numerados, opacos y cerrados contenidos en una bolsa cerrada, uso de frascos y otros envases numerados o codificados u otras descripciones con elementos que convenzan de la ocultación.

43. Tipos de estudios: Farmacocinética • Es el conjunto de los procesos que ejerce el organismo sobre el fármaco: • Absorción • Distribución • Metabolismo • Excreción • Los protocolos están detallados y son de Fase I ó Fase II • El consentimiento informado es indispensable • La revisión del estudio por el comité ético científico (IRB) es absolutamente indispensable. • Ejemplo: Estudiar la farmacocinética de una dosis única de un fármaco en sujetos normales.

44. Tipos de estudios: Farmacodinamia • Son las acciones que ejerce un fármaco sobre el organismo, a través de su interacción con receptores mas o menos específicos. • Estos estudios evalúan los efectos fisiológicos tales como presión arterial, ECC. • Los protocolos están detallados y son de Fase I ó Fase II • El consentimiento informado es indispensable • La revisión del estudio por medio del comité ético científico (IRB) es absolutamente indispensable. • Ejemplo: Estudiar los efectos electro-fisiológicos de una droga en pacientes a después de un infarto agudo del miocardio.

45. Tipos de estudios: Estudio de casos • Pueden ser exclusivamente revisiones literarias para respaldar una solicitud para aplicar por la aprobación de una droga nueva. • Generalmente son resultados de investigaciones previas. • Se hacen cuando hay casos de emergencia o por compasión.

46. Tipos de estudios: Tratamiento con una Droga en Investigación • Son permitidos por la FDA si la información que se tiene demuestra que es una droga en estado experimental. • Puede ser efectiva • No presenta riesgos extremos • Le da al paciente acceso a un tratamiento de enfermedades serias (≤ 3 meses) y no hay otro tratamiento comparable

47. Tipos de estudios: Tratamiento con una Droga en Investigación • Se requiere • protocolo, • folleto del investigador • Aprobado por el Comité ético científico (IRB) • Son de uso rutinario en casos de cáncer y SIDA • Ejemplo: Combinaciones de quimioterapias en pacientes terminales con metástasis.

48. Tipos de estudios: Emergencias • Si el tiempo no permite que la FDA pueda aprobar la medicina nueva, la FDA puede autorizar el envío de la droga antes de que esta sea sometida para su aprobación • La compañía farmacéutica debe enviar a la mayor brevedad posible la solicitud de aprobación tan pronto como se reciba la autorización del envío de la droga. • Los protocolos son limitados en cuanto a detalles. • El Comité Ético Científica debe aprobar el estudio antes de 5 días después de la administración de la droga.

49. Tipos de estudios: Compasión por el sujeto • Estos estudios están disponibles solamente a pacientes que no tiene ninguna otra alternativa terapéutica y no son elegibles para una Investigación Clínica conducida en la forma clásica. • Los protocolos no tienen muchos detalles. • Hay que obtener el consentimiento informado • El Comité Ético Científico debe revisar el caso y aprobarlo. • Ejemplo: • Un estudio abierto sobre los efectos de una droga en pacientes que padecen la enfermedad de Crohn y que han terminado con éxito un estudio a doble ciego en una Fase III

50. Tipos de estudios: Rutas Paralelos • Estos estudios se hacen paralelamente con investigaciones clínicas controladas y son muy comunes en el tratamiento del SIDA en los cuales el paciente no llena los criterios de inclusión por protocolo. • Los protocolos son limitados en detalles. • Hay que obtener el consentimiento informado. • El comité Ético Científico debe revisar el caso y aprobarlo. • Ejemplo: • Un estudio abierto para las múltiples infecciones secundarias al SIDA