Taller de metodología en investigación

1. Taller de metodología en investigación Dr. Pere Ventayol Servei de FarmàciaHospital Universitari Son Espases

2. Esquema • puntos básicos de cómo desarrollar un proyecto de investigación: • elegir la pregunta de investigación, • los objetivos • Variables • cómo poder analizar la calidad de un estudio • tamaño muestral • la mínima aportación estadística necesaria

3. La pregunta en la investigación¿?

4. ¿Qué es una investigación? Es una pregunta en busca de una respuesta Todo el proceso de la investigación está al servicio de encontrar la respuesta a la pregunta. La pregunta marca los objetivos y las conclusiones Si la pregunta no está clara sirve cualquier respuesta. Y la respuesta debe responder a las pregunta y no a otra cosa. Ninguna respuesta es mejor que la pregunta 

5. Las preguntas surgen de un problema • Cualquier situación natural o artificial que se interpone • entre la persona y el bien a conseguir • No hay investigación sin problema, pero tampoco sin solución • No hay investigación sin problema, pero cualquier problema no es investigable. • ¿Cómo saber si un problema es investigable? • Importancia: magnitud del daño, consecuencias de su no aplicación, potencial de generalización del conocimiento, novedosa • Viabilidad: tiempo, sujetos, experiencia, financiación, cooperación, aspectos legales y éticos • Investigabilidad: especificidad, registrabilidad, mesurabilidad, disponibilidad de datos. • Interés: estímulo, entusiasmo, atracción, compromiso investigador.   • Todas las respuestas deben ser sí.

6. Los objetivos

7. Más que las gracias y menos que las musas Música: Euterpe Danza: Terpsícope Astronomía: Urania Oratoria: Calíope Poesía épica: Erato Poesía lírica: Polimnia Comedia: Talía Tragedia: Melpómene Historia: Clío Las Gracias eran tres de las hijas de Zeus, al servicio de Afrodita, diosa del amor. La afabilidad, la simpatía y la delicadeza

12. Variables

13. La calidad de un estudio

14. Validez de ensayos de superioridad/equivalencia/no inferioridad

15. El ECA: paradigma para demostrar eficacia

16. Ser mejor no siempre es demostrar mayor eficacia

17. ¿Para qué realizar ensayos de moléculas con eficacia similar?

18. ¿Para qué realizar ensayos de moléculas con eficacia similar? Mayor seguridad Cuando no se puede demostrar bioequivalencia (liberacion sostenida, preparados tópicos) Mayor comodidad, menor duración, facilitar adherencia, reducir coste Tratamientos alternativos o segundas líneas Éticamente no es aceptable utilizar placebo. Los tratamientos han de compararse con el tratamiento estándar

19. ¿Cómo se mide? Estrategia de análisis Objetivo: CV <400 a las 48 semanas Randomizados N=100 Datos disponibles a 48 semanas N=75 Datos no disponibles a 48 semanas N=25 CV<400 N=65 CV>400 N=10 CV<400 N=11 CV>400 N=14 Análisis PP 87% (65/75) ITT (ultima observación) 76% (65+11/100) ITT (perdidas=F) 65% (65/100) Dilución de la respuesta: ¿Cuál es la verdadera?

20. Ejemplo antirretrovirales

21. Ejemplo: Available Data Only (ADO)/ Complete case analysis: 73% (8/11) MEF (missing equals failure): 40% (8/20) LOCF (Last Observation Carried Forward): 55% (11/20) Ejemplo antirretrovirales

22. Datos faltantes : métodos de tratamiento Randomización Inicio del tratamiento Randomización Inicio del tratamiento Se aplica el método LOCF (Last Observation Carried Forward) Se aplica el método BOCF (Basal Observation Carried Forward) Presentación: Iñaki Pérez. Servei de Malalties Infeccioses. Hospital Clínic de Barcelona

23. Ejemplo antirretrovirales

24. Guideline EMA 2010

25. Consideraciones EMA Itshould be noted that the strategy employed to handle missing values might in itself constitute a source of bias and that there is no universal best approach for all situations. Conversely, non-completers might be more likely to have extreme values (treatment failure leading to dropout, extremely good response leading to loss of follow-up) A detailed description of the pre-planned methods used for handling missing data, any amendments of that plan and a justification for those amendments should be included in the clinical study report. When patients drop out of a trial, full reporting of all reasons for their discontinuation should be given where possible.

26. Tamaño muestral

27. Ensayos aleatorizados: resultados La distribución simétrica de Gauss es seguida por la mayoría de las variables biológicas. Las medidas se agrupan alrededor de un valor central, con una frecuencia cada vez menor a medida que se alejan de ese valor medio. Constituye la ley teórica de máxima aplicación en investigación biológica. Cualquier variable cuantitativa, puede ser estudiada, en principio, de acuerdo con la ley de Gauss. Gardner M, Altman D. Estimation and confidence intervals. British Medical Journal Publishing Group, 1989:3-82.

28. Tamaño muestral/ Tiempo seguimiento -30 -20 -10 0 10 20 30

30. La estadística

32. Tratamiento estándar superior Tratamiento nuevo no inferior -% ¿Con quién nos comparamos? ¿Cuánta debe ser la diferencia? Tratamiento nuevo superior 0%

33. Superior Equivalencia No-Inferior Inferior -% +% El problema intelectual de la superioridad Tratamiento estándar superior Tratamiento nuevo superior 0%

34. Superioridad clínica Superior estadísticamente Inferioridad clínica Equivalente No-Inferior (equivalente o superior) -% +% Tratamiento nuevo superior Tratamiento estándar superior RAR Inferior estadísticamente 0% Mínimo valor de relevancia clínica (valor delta en estudios de equiv o no inferioridad)

37. Delta no deriva de una regla matemática, se basa en el razonamiento clínico y características estudio La clave: el valor delta • Máxima diferencia entre los tratamientos que vamos a considerar clínicamente irrelevante • Es un intervalo definido entre dos límites: y 0 • Se establece al inicio del estudio. • Elección complicada: valor distinto para cada tipo de fármacos  requiere debate, consenso clínico y aprobación de las agencias reguladoras • Las directrices de FDA y EMEA orientan pero no especifican un valor predefinido

38. ¿Cuánta diferencia es irrelevante?Requiere juicio clínico, debate y consenso Ejemplo: El antirretroviral “A” produce un 70% de cargas virales indetectables a las 48 semanas. Opiniones de los clínicos de que valor de RAR consideran relevante para concluir que el tratamiento B es mejor. Lugar Delta Barcelona 6% Valencia 5% Zaragoza 5% Málaga 5% Madrid 10% S. Sebastian 5% Sevilla 10%

39. ¿Cuánta diferencia es irrelevante?Estudios Expósito J et al: Informe 2/2003, Agencia Evaluación Tecnologías Sanitarias Andalucía: “ ...mejora de la Mediana de Supervivencia (SM) de, al menos, 3 ó 4 meses a un mínimo del 20 % de los enfermos tratados. “

40. Valores utilizados FDA 1992 Comité Asesor Cardio Renal: recomendó la mitad del efecto del tratamiento estándar como margen de no inferioridad para nuevos trombolíticos FDA Oct 2002: Guidance for Industry Antirretrovirales: 10-12% (RAR) del % pacientes con carga viral indetectable FDA: Antiinfecciosos, delta modulable según la tasa de respuesta

41. Secuencialidad: ¿Es posible cambiar de objetivo?

43. Secuencialidad Diferencias en CV<400 en semana 48: 11% (IC: 4-19%)

45. Secuencialidad: Ensayos mixtos, objetivos mixtos N Engl J Med 2006;354. 24 March. Oasis 5: Fondaparinux vs Enoxaparina en Síndromes Coronarios Adudos. Variable principal eficacia: muerte, infarto miocardio, isquemia refractaria Variable principal seguridad: hemorragia mayor Objetivo: demostrar la no-inferioridad de FON al 9º día con superioridad en seguridad Margen No-inferioridad: 1.185 RR

46. Eficacia: 5,8 frente 5,7 Hazard Ratio 1,01 (0.90-1.13) Seguridad: 2,2% frente 4,1% Hazard Ratio 0,52 (0,44 a 0,61)

48. Objetivos secuenciales N Engl J Med 2007;356:348-59. 25 January. Posaconazol vs Fluconazol o Itraconazol en profilaxis infección fúngica en paciente neutropénico. Variable principal eficacia: incidencia infección fúngica invasora Objetivo secuencial (en dos fases): 1. Demostrar la No-inferioridad de Posaconazol (=4%) 2. Demostrar la superioridad de Posaconazol si se demuestra

49. Superior 4% 0%

50. Volume 337(16)             16 October 1997             pp 1159-1161 Equivalence Trials [Editorials] Ware, James H.; Antman, Elliott M. Contradicciones e inconsistencias de la equivalencia