INTERNATO EM PEDIATRIA Escola de Medicina da Universidade Católica de Brasília

1. Feeding Preterm Infants during Red Blood Cell Transfusion Is Associated with a Decline in Postprandial Mesenteric Oxygenation Terri Marin, Cassandra D. Josephson, , Niki Kosmetatos, Melinda Higgins and James E. MooreJournal of Pediatrics 2014: 165:464-71 Nutrição enteral do pré-termo durante a transfusão de hemácias associa-se com a queda da oxigenação mesentérica INTERNATO EM PEDIATRIA Escola de Medicina da Universidade Católica de Brasília Apresentação: AmandA Rocha, Joyce Braun, Ludmila G. Santos Coordenação: Paulo R. Margotto www.paulomargotto.com.br Brasília, 21 de setembro de 2014

2. Objetivo • Avaliar a resposta da oxigenação do tecido mesentérico em recém-nascidos prematuros que receberam nutrição enteral e os que não receberam, durante a transfusão de concentrado de hemácias. The Journal of Pediatrics (2014), 165:464-71.

3. Introdução • Enterocolite necrosante (NEC) é uma doença atribuível a vários fatores e caracteriza-se por isquemia intestinal, inflamação e necrose1. • Ocorre em até 10% dos recém-nascidos de muito baixo peso RNMBPN (< 1500g)2. • Taxa de mortalidade entre 30% e 50% naqueles que necessitam de intervenção cirúrgica2. • Sobreviventes apresentam morbidades significativas: dificuldade de alimentação a longo prazo e atraso no desenvolvimento neuropsicomotor3,4. The Journal of Pediatrics (2014), 165:464-71.

4. Introdução • Recentemente, relacionaram transfusão de concentrado de hemácias com desenvolvimento de NEC em prematuros, sendo denominada de NEC relacionada à transfusão (NEC-TR) ou injúria intestinal aguda relacionada à transfusão)5-9,10,11. • Estudos anteriores mostraram que até 1/3 dos RNMBPN que desenvolveram NEC, foram transfundidos dentro de 48hs antes do início dos sintomas12-14. • Embora a patogênese da NEC-TR não esteja clara, existe a hipótese de que nutrição enteral durante a transfusão altere a circulação intestinal, com consequente isquemia tecidual15,16. The Journal of Pediatrics (2014), 165:464-71.

5. Introdução • Estudos, utilizando near-infradred spectroscopy (NIRS: espectroscopia infravermelha), apresentaram aumento da oxigenação mesentérica em prematuros que receberam nutrição enteral e que não realizaram transfusão de hemácias17,18. • Em constraste, outros estudos realizados com Doppler, indicaram que o fluxo da artéria mesentérica superior (AMS) não aumenta após as transfusões e que o aumento do fluxo na AMS após nutrição enteral é eliminada imediatamente após a transfusão19. The Journal of Pediatrics (2014), 165:464-71.

6. Introdução • Atualmente, não existem dados prospectivos que avaliam o impacto da nutrição enteral durante e subsequente à transfusão de hemácias em relação a oxigenação do tecido mesentérico. O presente estudo utilizou NIRS para avaliar a resposta da saturação do tecido mesentérico em pacientes que receberam nutrição enteral durante a transfusão em comparação com aqueles que não foram alimentados durante o procedimento. The Journal of Pediatrics (2014), 165:464-71.

7. Métodos • Estudo prospectivo, com base em uma comparação observacional de RN prematuros < 33 semanas, admitidos na UTIN-Emory University Midtown, entre o período de 30/11/10 a 31/12/11. • Selecionaram prematuros com necessidade de transfusão de hemácias, hemodinamicamente estáveis. • Foram excluídos pacientes com anomalias congênitas, hemorragia intraventricular grau III ou mais, persistência do ducto arterial com necessidade de drogas vasopressoras e aqueles com diagnóstico atual ou anterior de NEC. • Selecionaram um grupo de 19 recém-nascidos. • 2 pacientes foram excluídos: um não teve nutrição enteral, e o outro desenvolveu NEC-TR imediatamente após a tranfusão; • 9 pacientes: receberam nutrição enteral durante a transfusão; • 8 pacientes: não receberam nutrição enteral durante a transfusão. The Journal of Pediatrics (2014), 165:464-71. Elsevier Inc. http://dx.doi.org/10.1016/j.jpeds.2014.05.009

8. Métodos • Avaliaram a oxigenação do tecido mesentérico utilizando a tecnologia NIRS, durante o momento da transfusão e até 48 horas após o procedimento. • Os RN foram acompanhados até a sua transferência, alta hospitalar ou morte devido desenvolvimento da NEC. • O médico assistente utilizou os critérios de Bell para determinar o diagnóstico de NEC. • NEC-TR foi definida como um diagnóstico do estágio de Bell NEC IA ou maior, em até 48 horas após a transfusão de hemácias. • Foram registrados no momento da transfusão: peso ao nascer, idade gestacional ao nascimento, peso atual, idade pós-natal (PNA), idade pós-menstrual (PMA), hematócrito, volume e tipo de alimentação entérica, quantidade/tipo de oxigênio suplementar (FiO2) e diagnóstico atual. The Journal of Pediatrics (2014), 165:464-71.

9. Métodos • O volume e duração da transfusão de hemácias e a continuação/término da nutrição enteral foramdeterminadospelomédicoassistenteindependentedesteestudo. • Nãohouveprotocoloquedeterminasse a dose/duração da transfusão de hemácias e a continuação/término da nutrição enteral realizadadurante a transfusão. • Medições dos valores de hematócritosforamrealizadoscomorotina, pelapolítica de cuidadosintensivosneonatais, antes da realização das transfusões. • Volume e duração da transfusãofoiregistradoparacadacriança, assimcomotipo, volume, duração, via de acesso, frequência, tolerância e o tempo da alimentação enteral associado a cadaevento de transfusão. The Journal of Pediatrics (2014), 165:464-71.

10. Métodos • O evento de transfusãoconsiste nomomento da transfusão seguido por um período de monitorização de até 48 horas após a realização do procedimento. • Os recém-nascidos (RN) receberam transfusão completa (15-20ml/kg) ou ½ da dose, sendo dividida em 2 momentos (7,5ml/kg), separados por 12 horas entre si. • O volume de transfusão foi decidido pelo médico assistente com base na prática individual. • Não houve alimentação no período entre as doses (12 horas), naqueles que receberam ½ do volume transfusional (2 momentos). • Todas as transfusões tiveram duração de 3-4 horas. The Journal of Pediatrics (2014), 165:464-71.

11. Métodos • RN que receberam a dose transfusional dividida foram monitorados (NIRS) durante cada administração das doses (1º e 2º), no período entre as doses (12 horas), e durante 48 horas após a conclusão da segunda dose. • Os casos que receberam transfusão na dose total, foram monitorados durante e até 48 horas após a conclusão da transfusão. • Todos os eventos de transfusão foram agrupados por estado de nutrição: alimentados ou não alimentados durante a administração de transfusão de hemácias. The Journal of Pediatrics (2014), 165:464-71.

12. Métodos - Coleta de dados • Valores de saturação de O2 da região mesentérica (rSO2) foram medidos por meio de NIRS, aprovado pelo FDA (INVOS 5100C; Covidien, Boulder, Colorado). • NIRS mede um valor de rSO2 variando de 15% a 95% e reflete o valor total de oxigênio ligado à hemoglobina. • rSO2 = O2 fornecido – O2 consumido ao nível do tecido21. • Os dados foram registrados a cada 30s (antes, durante e até 48hs após cada evento de transfusão). • Eletrodos do NIRS foram colocados na região abdominal, abaixo do umbigo. The Journal of Pediatrics (2014), 165:464-71.

13. Métodos – Análise Estatística • Utilizando procedimento de estatística descritiva (média, DP, tamanho da amostra, mediana e intervalo interquartil para as variáveis contínuas e porcentagens para as variáveis categóricas), foram analisadas medidas clínicas e demográficas, específicas para cada evento de transfusão. • A diferença entre as medidas específicas de transfusão dos 2 grupos foram analisados através dos t-tests, teste de Mann-Whitney (para distribuição assimétrica) e teste exato de Fisher (respostas categóricas com valores esperados < 5). The Journal of Pediatrics (2014), 165:464-71.

14. Métodos – Análise Estatística • Para cadaevento de transfusão, as medições rSO2 (30/30s) foramanalisadasemapenas 3 fases: • Durante a transfusão de hemácias • Imediatamentedepois, porém antes da 1º alimentaçãopós-transfusão • A cadaalimentaçãopós-transfusãoaté 48hs • Fases 1 e 2: variaçãomédia de rSO2 foicalculadaemcadaevento de transfusão, durantetodo o período. • As variaçõesforamcomparadas entre osdoisgrupos (com nutrição x semnutrição) através de testes t. • Considerandoque a fase 3apresentoumedidas de rSO2 com altavariabilidade, a médiamesentéricafoicalculadaparacadaalimentaçãoem 3 momentos (com janelas de tempo de 10 min) das medidas rSO2realizadas de 30/30s: • T=0 (momento da alimentação): 5 min antes até 5 min depois • T= 30 min apósalimentação(25-35min) • T= 60 min apósalimentação (55-65min) The Journal of Pediatrics (2014), 165:464-71.

15. Métodos – Análise Estatística • As principaisvariaçõesforamcomparadas entre osresultados de rSO2 entre 0-30 min e 30-60 min, paradetectarqualquerefeitopós-prandial. • A média de rSO2 no início da alimentação e entre osintervaloscomparados, foramanalisadosparaavaliaralteraçõessignificativasaolongo do tempo (inclinaçãopositivaounegativa) empacientesalimentadosounãodurante a transfusão. • Para analisar as variaçõesaolongo do tempo, foiutilizado o modelo linear multiníveis (MLM). • MLM: métodoestatísticoutilizadoparaanalisar dados hierárquicos e explicar a correlação entre as medidasrepetidasencontradasemmomentosdiferentespor um mesmoindivíduo(variabilidadesubjetiva x variabilidade entre indivíduos). The Journal of Pediatrics (2014), 165:464-71.

16. Métodos – Análise Estatística • Variáveis fixas utilizadas MLM foram a frequência de nutrição realizada após a transfusão completa, grupos indicadores dos alimentados e não alimentados e a relação dos dois grupos indicadores com a frequência de alimentação. • Para testar o potencial efeito da alimentação durante transfusão de concentrado de hemácias nos valores de rSO2 ao longo do tempo em relação às alimentações subseqüentes pós-transfusão. • Idade pós-menstrual, idade pós-natal e o peso atual no início do evento da transfusão, também foram variáveis avaliadas como potenciais covariantes em relação as mudanças na maturação. The Journal of Pediatrics (2014), 165:464-71.

17. Resultados • Transfusão sanguínea e características da alimentação: • Concentrado de hemácias para todas as crianças – em solução de citrato, fosfato, dextrose e adenina (CPDA-1); negativo para CMV; irradiado; desleucocitado; grupo O negativo. • 13 crianças receberam a unidade em dose total e 4 crianças receberam em dois momentos (separados por 12 horas). • Para análise, os dados considerados foram os medidos durante e após a dose única ou durante e após a segunda dose, quando a transfusão era dividida em 2 momentos. • Oito crianças, dentre as dezessete, nunca haviam recebido transfusão sanguínea. The Journal of Pediatrics (2014), 165:464-71.

18. Resultados • Transfusão sanguínea e características da alimentação: • As crianças que não receberam alimentação enteral durante a transfusão, recebiam a quantidade “perdida” no próximo momento de alimentação; • As alimentações eram realizadas de 3/3 horas, por tubo orogástrico, com duração média de 49 min (+- 32). The Journal of Pediatrics (2014), 165:464-71.

19. Resultados 2. Características das crianças: • Idade gestacional média: 27.9 (+-2.1) semanas; • Peso médio ao nascimento: 1076.4 (+-272.8) g; • Todas eram AIG; The Journal of Pediatrics (2014), 165:464-71.

20. Resultados 2. Características das crianças: Tabela 1 • Desenvolvimento da TR-NEC: • Três crianças incluídas no estudo desenvolveram enterocolite necrosante relacionada à transfusão sanguínea, dentro das 48 horas seguintes ao fim da transfusão; • Todas receberam 2 unidades de transfusão sanguínea de células vermelhas em um período de 72 horas e desenvolveram sintomas de TR-NEC após a segunda dose de transfusão; • Classificação da NEC desses três pacientes e o respectivo hematócrito pré-transfusional de cada uma: • Estágio IA de Bell / Hematócrito pré-transfusional de 28.8%; • Estágio IIA de Bell / Hematócrito pré-transfusional de 21.9%; • Estágio IIIB de Bell / Hematócrito pré-transfusional de 28.8%. • Essas crianças não apresentavam anemia severa. The Journal of Pediatrics (2014), 165:464-71. Elsevier Inc. http://dx.doi.org/10.1016/j.jpeds.2014.05.009

21. The Journal of Pediatrics (2014), 165:464-71.

22. (continuação) The Journal of Pediatrics (2014), 165:464-71.

23. Resultados 2. Características das crianças: Desenvolvimento da TR-NEC: • Para essas três crianças, os dados que foram utilizados são referentes às medidas da primeira dose completa da transfusão sanguínea; • O objetivo do médico responsável ao administrar 2 doses completas para cada criança foi de maximizar os benefícios da transfusão sanguínea e minimizar danos ao doador; • Essa coorte está descrita com detalhes em outro local. • Marin T, Moore J, Kosmetatos N, Roback JD, Weiss P, Higgins M, et al. Red blood cell transfusion–related necrotizing enterocolitis in very-lowbirthweight infants: a near-infrared spectroscopy investigation. Transfusion 2013;53:2650-8. The Journal of Pediatrics (2014), 165:464-71.

24. Resultados 2. Características das crianças: • Uso de Antibioticoterapia: • Cinco crianças fizeram uso de antibiótico durante realização da transfusão sanguínea; • Do grupo que não recebeu alimentação concomitante à transfusão sanguínea (2): • Uma criança recebeu antibiótico para tratamento de sepse confirmada por Serratia marcescens; • Uma criança recebeu antibiótico para tratamento de sepse clínica, sem confirmação do agente causador nas hemoculturas. • Do grupo que recebeu alimentação concomitante à transfusão sanguínea (3): • Uma criança recebeu antibiótico para tratamento de sepse confirmada por Pseudomonas aeruginosa; • Duas crianças receberam antibiótico para tratamento de sepse clínica. The Journal of Pediatrics (2014), 165:464-71.

25. Resultados 3. Dados do NIRS: • Os valores da saturação de O2 da região mesentérica (rSO2) foram menores nas crianças mais jovens – idade no momento da transfusão sanguínea (< 30 semanas, seguidos pelas crianças de 30-33 semanas); (Figura 1); • As crianças com 33 semanas ou mais apresentaram os maiores valores de rSO2; • A análise pelo MLM mostrou que a cada aumento de 1 semana na idade gestacional, era esperado aumento de 2.70% no valor da rSO2 (P=.010). • Assim, o nível de maturação foi incluído como uma variável no modelo de determinação da média de rSO2. The Journal of Pediatrics (2014), 165:464-71.

26. The Journal of Pediatrics (2014), 165:464-71.

27. Resultados 3. Dados do NIRS: • Resultados dos Testes t - que analisaram a rSO2: • Durante a Fase 1 não foram observadas diferenças significativas nos valores de saturação entre os dois grupos; • Na Fase 2, que contemplou o tempo decorrido desde o fim da transfusão sanguínea até a alimentação, não foi observada relevância significativa na variação dos valores da saturação nos dois grupos; The Journal of Pediatrics (2014), 165:464-71.

28. Resultados 3. Dados do NIRS: • Resultados dos Testes t - que analisaram a rSO2: Na fase 3, foram analisados os dados obtidos nas 6 primeiras refeições de cada criança, no intervalo de 15 horas após o término das transfusões. • As crianças alimentadas durante a transfusão mostraram diminuição dos valores de rSO2, enquanto as crianças não alimentadas mostraram aumento dos valores de rSO2. (Figura 2) The Journal of Pediatrics (2014), 165:464-71.

30. Resultados 3. Dados do NIRS: • Crianças mais velhas apresentaram valores médios significativamente maiores de oxigenação (P=.010) e aumento da rSO2 durante a alimentação, que era realizada após o término da transfusão sanguínea (P=.011) – os valores de rSO2 aumentaram 2.09. • As crianças que receberam alimentação durante a transfusão sanguínea apresentaram maiores valores iniciais de oxigenação mesentérica(P=.001), mas mostraram maior declíniodo que as crianças não alimentadas durante a transfusão (P<.001) – os valores de rSO2 caíram entre - 2.16 e -4.15. The Journal of Pediatrics (2014), 165:464-71.

31. Resultados • A análise final foi direcionada para determinação de resposta de hiperemia na fase 3, pelos dados de rSO2 no período pós-prandial. • As crianças que não receberam alimentação durante a transfusão sanguínea, não apresentaram mudanças significativas nos valores observados nos intervalos de 0-30 minutos e de 30-60 minutos. • As crianças que receberam alimentação apresentaram hiperemia significante como resposta, apenas no intervalo 0-30 minutos após a 5a refeição pós-transfusão. The Journal of Pediatrics (2014), 165:464-71.

32. Discussão • Recapitulação: • Foram examinados os efeitos da alimentação durante e após a transfusão de hemácias no tecido mesentérico e as mudanças de oxigenação nos pré termos usando NIRS. • Evidências recentes da literatura: • Demonstram que a transfusão de globos vermelhos pode estar relacionada  desenvolvimento de um subconjunto da NEC na população de pré-termos • Conhecido como TR- NEC • Transfusão associada a NEC • transfusão relacionada a injúria intestinal aguda)5,11,23. The Journal of Pediatrics (2014), 165:464-71.

33. Discussão • Alguns estudos recentes relacionados ao assunto sugerem: • Até 1/3 dos casos de NEC podem ser atribuídos a transfusões sanguíneas em menos de 48h antes do início da doença. • Embora a origem da NEC seja multifatorial , alguns estudos levantam a hipótese que administração de nutrição enteral durante a transfusão de hemácias pode desempenhar papel importante na ocorrência da patologia 15,16. • Outras teorias: apontam efeitos da idade pós-natal e imaturidade gastrintestinal no momento da transfusão com o aparecimento da NEC. The Journal of Pediatrics (2014), 165:464-71.

34. Discussão • PRESENTE ESTUDO (Marin et al): • As medições NIRs foram realizadas em tempo real representando os níveis de hemoglobina mesentérica oxigenada oxigenação nos neonatos. • Proporcionando mecanismo para estimar o equilíbrio de O2 fornecido e O2 extraído ao nível do tecido. isto é: • A medição NIRS permite avaliar e monitorar as mudanças em todo fornecimento de O2 e sua utilização durante e após a transfusão de hemácias. • Fatores que alteram a mensuração da NIRs: • Mudanças no nível de hemoglobina e alterações de perfusão 25. The Journal of Pediatrics (2014), 165:464-71.

35. Discussão • PRESENTE ESTUDO (Marin et al): • Ao aumentar a capacidade carreadora de O2 por meio de transfusão seria esperado que os níveis gerais de oxigenação aumentasse, no entanto: • não foi sempre isso que aconteceu no dado estudo • Há várias razões possíveis para explicar a ↓ da oxigenação mesentérica 25,26: Este estudo refletiu o índice de perfusão mesentérica e a oxigenação dos tecidos por até 48 horas seguintes a uma transfusão de hemácias The Journal of Pediatrics (2014), 165:464-71.

36. Discussão • Em estudos não relacionados aos efeitos da transfusão: • Investigações encontraram que a saturação da oxigenação mesentérica (rSO2) funciona como uma tendência positiva para os não anêmicos e prematuros de crescimento estável, 30 minutos a 1 hora após bolus de alimentação enteral17,18, sugerindo uma melhor oxigenação dos tecidos mesentéricos pós-prandial ou resposta hiperêmica. The Journal of Pediatrics (2014), 165:464-71.

37. Discussão • PRESENTE ESTUDO (Marin et al): • Resultados sugerem que uma resposta hiperêmica pode aparecer após a 5ª alimentação depois da conclusão da transfusão para lactentes alimentados durante a transfusão • No entanto, não se encontra hiperemia em crianças que tiveram a alimentação retida durante a transfusão • Embora a prática alimentar, durante a transfusão de hemácias, dependesse da decisão médica não houve diferença estatística na idade pós-concepção entre as crianças alimentadas versos as não alimentadas durante a transfusão de hemácia (Tabela I) • Ainda em relação a alimentação: as que foram alimentadas possuem uma tendência a serem mais velhas (p=0,61) e receberam maior volume de alimentação (p=0,022), • * porém ainda será necessário estudos mais amplos para avaliar melhor esses achados. • PORTANTO: o aumento da linha de base de rSO2 significa que neste grupo pode estar atribuído a maturidade The Journal of Pediatrics (2014), 165:464-71.

38. Discussão • Bailey et al : • monitorou padrões da rSO2 mesentérica antes, durante e após 12 horas da transfusão de glóbulos vermelhos, entretanto no seu estudo não foi administrado alimentação durante a transfusão de hemácias28. • A investigação descobriu que os valores de rSO2 mesentérica subiram imediatamente após a transfusão de hemácias, mas começou a declinar após 12 horas. • A maioria das crianças do estudo de Bailey (80%-24/30) receberam alimentação enteral antes da transfusão e todas tiveram as mamadas retomadas após o término desta. The Journal of Pediatrics (2014), 165:464-71. Elsevier Inc. http://dx.doi.org/10.1016/j.jpeds.2014.05.009

39. Discussão • BAILEY vs PRESENTE ESTUDO de Marin et al: • No artigo estudado foram encontrados resultados semelhantes aos de Bailey na fase de pós-transfusão (após retomada das mamadas) porém não foi observado declínio da rSO2 mesentérica > 12 horas da transfusão • Embora as características do estudo em questão foram semelhantes aos de Bailey várias razões podem explicar essa discrepância: • Incluindo o tempo decorrido entre a conclusão da transfusão e a retomada da alimentação; • O volume da retomada de mamadas; • E as condições clínicas em torno dos eventos de transfusão. The Journal of Pediatrics (2014), 165:464-71.

40. Discussão • Em estudos anteriores: • Sugerem que a alimentação enteral durante uma transfusão de glóbulos vermelhos pode alterar o fluxo sanguíneo mesentérico e a perfusão. • Segundo a tecnologia de Doppler, Krimmel et al19notaram que 0 fluxo sanguíneo da artéria mesentérica superior está reduzido subsequente à transfusão no estado pós-prandial  concluindo que pode haver risco ↑ para isquemia de artéria mesentérica superior. • Wan- Huen et al16descobriram que crianças que estavam recebendo alimentação enteral dentro de um período de 48 horas antes das transfusões  eram 8 x mais propensos a desenvolver NEC • El- Dib et al15evidenciaram que a retenção da alimentação durante a transfusão  foi associado a uma incidência ↓ de NEC assoaciada à transfusão de hemácias The Journal of Pediatrics (2014), 165:464-71.

41. Discussão • PRESENTE ESTUDO (Marin et al): • Comparativamente, os resultados presente estudo podem sugerir uma razão fisiológica para essas conclusões • Entretanto, o estudo revelou que a oxigenação mesentérica durante a transfusão de hemácias não foi afetada sendo as mamadas continuadas ou detidas • Porém também revelou que há declínio da oxigenação dos tecidos intestinais pós-prandial após a transfusão de hemácias em lactentes alimentados durante o procedimento • Os dados também sugeriram que prematuros de menor idade gestacional podem ser mais vulneráveis a alterações da perfusão mesentérica relacionados a transfusão de hemácias associada a continuação da alimentação enteral, devido a persistência de níveis de rSO2 globais baixos nas leituras. • Este parece ser um achado regulado pelo desenvolvimento com aumento da linha de base dos valores da rSO2 mesentérica assim que aumenta a idade pós-natal. The Journal of Pediatrics (2014), 165:464-71.

42. Discussão • PRESENTE ESTUDO (Marin et al): • Embora o estudo tenha revelado que os valores iniciais de rSO2 mesentérico foram maiores nas crianças alimentadas durante a transfusão observou se um declínio na oxigenação mesentérica pós-prandial*. • O que não ocorre nos que não foram alimentados • Quando a alimentação enteral foi retomada após transfusão os dados do estudo revelou tendências negativas em relação a oxigenação mesentérica naqueles que foram alimentados durante a transfusão. • Este declínio é mais pronunciado em pré termos < 33 semanas de idade pós-concepção (Figura 1). • *A queda na oxigenação mesentérica pode representar ↓ relativa na disponibilidade de O2 para os tecidos pode levar potencial isquemia.

43. Discussão • Outros estudos: • O estudo de Dave et al17 sugere que o fornecimento de O2 aos tecidos mesentéricos  ↑ no período pós-prandial em prematuros não anêmicos estáveis. • Em adição, 2 pequenos estudos anteriores mostraram declínio da rSO2 mesentérica precedendo o desenvolvimento de NEC em prematuros 23,27. Declínio dos valores de rSO2 pode representar qualquer redução da oferta de O2 (perfusão) ou aumento da extração de O2 do tecido, sem aumento da oferta concorrente preocupante para isquemia tecidual. The Journal of Pediatrics (2014), 165:464-71.

44. Discussão • OUTROS ESTUDOS vs O PRESENTE ESTUDO (Marin et al): • Os dados do artigo em questão sugerem que, no estado pós-prandial, a oxigenação mesentérica ↓ quando os bebês são alimentados durante a transfusão • No entanto, os padrões de oxigenação mesentérica, tanto das crianças alimentadas, tanto das não alimentadas se fundem após 15 horas da transfusão (Figura 2) • Assim , entende se : • Se a ↓ da oxigenação mesentérica é um verdadeiro achado patológico ou apenas um risco potencial teórico de isquemia mesentérica vai exigir uma investigação mais aprofundada. • Assim, o estudo reconhece que o pequeno tamanho da amostra limita a generalização dos achados • E para avaliar plenamente o impacto da situação alimentar durante a transfusão em relação à perfusão mesentérica e o posterior desenvolvimento de TR-NEC , será necessário um estudo multicêntrico maior. The Journal of Pediatrics (2014), 165:464-71.

45. Discussão • Estudo retrospectivo de Christensen et al: • Crianças exclusivamente alimentadas com leite de vaca tiveram uma incidência de TR- NEC > em comparação com as crianças alimentadas exclusivamente com leite materno ou uma mistura de leite materno + fórmula14. • A evidência atual na literatura demonstra que a alimentação com LM é protetor contra o desenvolvimento de NEC 29-31. The Journal of Pediatrics (2014), 165:464-71.

46. Discussão • Christensen vs PRESENTE ESTUDO (Marin et al): • No presente estudo a alimentação dos prematuros analisados era composta de : • Aqueles que estavam sendo alimentados durante a transfusão recebiam fórmula • E a maioria dos não alimentados durante a transfusão estavam recebendo  leite materno antes e depois da transfusão • Assim: • Os dados em relação ao tipo de alimentação administrada é inconclusivo devido ao pequeno tamanho da amostra e a falta de adequada comparação entre esses grupos. The Journal of Pediatrics (2014), 165:464-71.

47. Discussão • Imaturidade gastrintestinal: • Pode ter um papel significativo também em alterações na perfusão do tecido durante a transfusão • Autorregulação circulatória intestinal pode ser disfuncional em RNMBP e pode comprometer ainda mais a entrega de O2 aos tecidos no estado anêmico • Recentemente, Yazji et al descobriram que o leite materno, ao contrário da fórmula, naturalmente ↑ o óxido nítrico (NO) endógeno exercendo uma proteção natural contra o desenvolvimento de NEC32. • Estudos em animais tem mostrado que o suprimento de NO é diminuído durante o desenvolvimento da NEC33,34. • Produção endógena de NO pode ser alterada no intestino prematuro ↑ o risco de lesão vascular mesentérica35. • Devido à vasoconstrição e consequente diminuição da perfusão • As peristalses não estão maduras até em torno da 34ª semana de gestação o que predispõe a vulnerabilidade das superfícies mucosas a ferimentos causados por acúmulo de substâncias nocivas na presença de alimentação36. The Journal of Pediatrics (2014), 165:464-71.

48. Discussão • Imaturidade gastrintestinal: • Em RNMBP anêmicos deficientes em NO endógeno, recebendo alimentação enteral a sua resposta circulatória à transfusão de glóbulos vermelhos pode estar associada a lesões isquêmicas de reperfusão. • Estes mecanismos patogênicos adicionais também poderiam explicar os achados relacionados com níveis mesentéricos globais inferiores para crianças transfundidas abaixo da idade pós-concepção de 30 semanas e ausência de melhora de perfusão na presença de alimentação enteral durante a transfusão. The Journal of Pediatrics (2014), 165:464-71.

49. Discussão • CONCLUSÃO: • Verificou se que a oxigenação mesentérica durante a transfusão não foi influenciada pelo estado de alimentação. • Porém a alimentação durante a transfusão foi associada a tendências negativas em relação a oxigenação dos tecidos mesentéricos por até 15 horas após a transfusão. • Em contraste, a retenção da alimentação durante a transfusão de hemácias foi associada a tendências positivas em relação a oxigenação mesentérica durante os episódios de alimentação pós- transfusão • Observou se também que crianças abaixo de 30 semanas de idade pós-concepção no momento da transfusão teve uma ↓geral rSO2 da linha de base e podem realmente serem mais vulneráveis aos efeitos da alimentação durante as transfusões do que os nascidos de idade pós-concepção maior • Devido a TR-NEC ocorrer dentro de 48 h após a transfusão, os autores deste artigo sugerem que a continuação da alimentação durante a transfusão poderia desempenhar papel no seu desenvolvimento. The Journal of Pediatrics (2014), 165:464-71.

50. ABSTRACT OBJECTIVE: To evaluate the mesenteric tissue oxygenation response in preterm infants fed and not fed during red blood cell (RBC) transfusions. STUDY DESIGN: Prospective, observational comparison of mesenteric oxygenation using near-infrared spectroscopy in preterm infants (<33 weeks' at birth) who were fed or not fed during RBC transfusion. Tissue oxygenation means were examined up to 48 hours after each transfusion event. RESULTS: Mean mesenteric regional oxygen saturation (rSO2) slopes during RBC transfusion of fed (n = 9) vs not fed (n = 8) infants ranged from -0.23 to +0.23 (mean 0.04) with no differences between groups (P = .480). However, following transfusions, postprandial mesenteric oxygenation means significantly declined in infants fed during transfusion compared with infants not fed during transfusion (P < .001). Infants fed during RBC transfusion had a mean 2.16 point decrease in rSO2 mesenteric oxygenation with each sequential feeding post-transfusion, whereas infants not fed during RBC transfusion increased their rSO2 postprandial mesenteric oxygenation by a mean of 2.09 points. CONCLUSIONS: Mesenteric tissue oxygenation during RBC transfusion is not influenced by feeding status. However, infants fed during RBC transfusion had, for the next 15 hours, decreasing postprandial mesenteric tissue oxygenation patterns compared with infants not fed during RBC transfusion. Feeding during RBC transfusions may increase the risk for mesenteric ischemia and the development of transfusion-related necrotizing enterocolitis in preterm infants.