des stimulateurs cardiaques et sondes de stimulation

1. Sorin group CRM / ELA Médical conçoit, fabrique et commercialise • des stimulateurs cardiaques et sondes de stimulation • des défibrillateurs cardiaques implantables et sondes de défibrillation • des systèmes d'enregistrement et d'analyse Holter ECG

2. ETAPES CLES POUR ELA • 1945 Création de "l'Electronique Appliquée" • 1962 Création d'une division médicale en cardiologie • 1964 Lancement du premier stimulateur cardiaque • 1972 Premier stimulateur à pile au lithium • 1973 Premier boîtier en titane • 1977 La division médicale devient ELA Médical • 1980 Premier stimulateur avec microprocesseur • 1983/1986 Acquisition progressive d'ELA par Synthélabo • 1989 Lancement de Chorus • 1994Premier défibrillateur double-chambre • 2001 Acquisition d’ELA par le group SNIA / SORIN • 2004 ELA devient Sorin Group BU CRM • 2005 Lancement du plus petit CRT-D : OVATIO

3. Méthodologie d’essais des stimulateurs et défibrillateurs implantables Les exigences réglementaires Les phases d’évaluation Les étapes d’une évaluation Un exemple d’expérimentation animale Un exemple d’étude clinique

4. Les exigences réglementaires Où en est-on des lois et décrets? 9 août, New CSP Décrets d’application 1964 1988 1990 1996 2001 2002 2003 2004 2005 2006 Déclaration d’Helsinki Décrets d’application Directive 2001/20/CE Revu loi Huriet Loi Huriet Circulaire N°05-0236 AFSSAPS Iso 14155 ICH BPC Directive 2005/208/CE

5. Les exigences réglementaires Pourquoi l’AQ dans la recherche clinique ? • La loi de santé publique (n°2004-806 du 9 août 2004) • La Directive Européenne 2005/28/CE du 8 avril 2005 • Transposition en France : • Décret n° 2006-477 du 27/04/2006 • Mise en œuvre : 28 Aout 2006 Incitent au respect des règles de bonne pratique clinique et veillent à la mise en place par le promoteur d’un programme d’assurance qualité dès lors qu’une recherche biomédicale est entreprise

6. Les exigences réglementaires • Directives Européennes Définit 16 exigences essentielles: • Sécurité du patient et des tiers • Performance / conformité • Traçabilité La marque CE prouve le respect de ces exigences (données cliniques obligatoires) 90/385/CE : Dispositifs Médicaux Implantables Actifs 90/42/CE: Dispositifs autres

7. Les exigences réglementaires • CSP modifié: Protection des patients • CPP ou Comités d’éthique • Soumission obligatoire des essais « interventionnels » • Emission d’un Avis • Déclaration d’Helsinki: contexte de la recherche médicale • AFSSAPS • Demande d’autorisation de recherche • Vigilance • Consentement éclairé du patient • Obligation d’assurance

8. Les exigences réglementaires Champ d’application de la Loi • Toutes recherches organisées et pratiquées sur l’être humain en vue du développement des connaissances biologiques ou médicales

9. Les exigences réglementaires Les types de recherche biomédicale • Essai clinique non interventionnel • Essai de soin courant • Essai clinique interventionnel

10. Les phases d’évaluation d’un produit • Phase pré-clinique • essais in vitro • expérimentation animale • Phase 1 • Sécurité / conformité du dispositif (CE) • Phase 2 • Efficacité fonction technique (Internal Clinical Release: procédure assurance qualité) • Phases 3&4 • Efficacité fonction thérapeutique

11. Les expérimentations animales • Modèle: chien ou mouton • Taille de la population: 5 à 10 • Centres d’études: • CR2i de Jouy en Josas • Unités de Zootechnie de Synthelabo • Objectifs: • vérifier la conformité de l’appareil au cahier des charges • vérifier la sécurité de l’appareil

12. Les études de Phase 1&2 • Protocoles • France / Europe • Echantillon: 30-80 patients • Objectifs: -Valider conception -Marquage CE -Homologation du produit (Europe) • Sécurité/conformité de l’appareil • Efficacité des fonctions innovantes techniques

13. Les études de Phase 3&4 • Protocoles • Europe / Etats-Unis • Echantillon: 150-600 patients • Objectifs: -Homologation du produit (Etats-Unis / Japon) -Supporter lancement commercial • Sécurité/conformité de l’appareil • Efficacité des fonctions innovantes thérapeutiques / diagnostiques

14. Les étapes d’une étude sous Loi 2004-806 du 9 août 2004 = Essai « interventionnels »

15. Déclaration étude DM • Dossier unique AFSSAPS/CPP pour tout essai clinique (envoi simultané ou non) • Évaluation de toutes les demandes d’autorisation -réponse sous 30-60 j max (J1 = 1er lundi //réception dossier)

16. Déclaration Etude DM • Contenu du dossier: • Courrier de demande avec • Précision sur marquage CE • Info étude • Formulaire de demande • Dossier administratif • Dossier relatif à l’essai clinique • Dossier Technique • Attestation de conformité +analyses de risque • Données non cliniques et cliniques • Inscription au répertoire des recherches

17. Procédure d’évaluation Echange constant AFSSAPS == CPP Toute modification demandée par l’un est transmise à l’autre Version finale suite à modification demandée par l’un des 2 organismes est à transmettre aux 2.

18. Début d’essai • Information auprès de la direction et de la pharmacie avant le démarrage de l’essai • 1 Essai démarre (pour AFSSAPS) lors de la signature du consentement du premier patient en France Déclaration immédiate à faire à : CPP AFSSAPS

19. CNOM • Déclaration à faire dès le premier euro versé. (1 mois avant toute inclusion) • L’investigateur doit faire sa déclaration à son CDOM

20. Déclaration CNIL • Si anonymisation complète => Rien Anonymisation : aucune possibilité de retrouver et d’identifier le patient • Sinon déclaration à effectuer (2 mois de délai) • Cas spécifique Sorin Group/ELA: • Département R&D clinique affilié comme organisme gestionnaire d’essais cliniques. Plus de déclaration à effectuer tant que l’on respecte les mêmes procédures de gestion des données pour tous les essais.

21. Évènement indésirable • Définition • Toute réaction nocive et non désirée lié à un DM ou à la procédure, chez un patient sous étude • Délai de déclaration • 7 jours maxi si DC ou menace vitale • 15 jours max pour autres EIG Déclarer aussi si faits nouveaux : délai 15 J Fréquence accrue d’EIG ou lié a une procédure Efficacité insuffisante du DM / pronostic vital

22. Évènement indésirable • Evaluation du lien de causalité • Evaluation du caractère inattendu basée sur le document de référence • Notice d’utilisation + justification du caractère attendu des effets • Protocole et/ou Brochure

23. Évènement indésirable • DECLARATION IMMEDIATE • EIG inattendu potentiellement lié au DM • EIG lié à la procédure de mise en œuvre du DM • Augmentation de fréquence de survenue d’1 EIG attendu • Suspicion d’EIGI chez des patients après l’étude • Fait nouveau pouvant porter atteinte à la sécurité des participants

24. Que faire au cours de l’étude • Rapport annuel de sécurité AFSSAPS • Analyse de sécurité des personnes • Liste des EIG observé dans l’essai • Attendus • Inattendus • Depuis le début de l’essai • Tableaux de synthèse

25. Que faire au cours de l’étude • CPP • Déclaration immédiate • EIGI • Fait nouveau pouvant avoir un impact défavorable sur la sécurité des personnes se prêtant à la recherche ou sur la sécurité de l’essai • Déclaration semestrielle • Pour tout EIGI hors France et autre étude avec le même produit en France • Information sur tout les DC

26. Que faire au cours de l’étude • Sur site d’investigation: • Vérification des consentements • Vérification des données sources • Vérification du respect des exigences du protocole.

27. Fin de l’étude • Déclaration de fin d’essai • Dans les 90 jours qui suivent le dernier suivi du dernier patient de l’étude • Dans les 15 jours si arrêt anticipé • Résultats de fin d’essai • Rapport final à réaliser dans un délai d’1 an après la fin d’étude (à dispo de l’AFSSAPS) • Résumé du rapport final à transmettre à l’AFSSAPS

28. Phase pré-clinique: un exemple... L’évaluation d’un défibrillateur implantable

29. Le Défibrillateur: indications de pose et principes de base • Définition Mort subite "arythmique" : Arrêt cardio-respiratoire brutal • - avec perte de connaissance • - sans contexte médical grave • Mort dans l’heure qui suit l’apparition des symptômes  Morts subites /an (85 % par FV) 400 000 aux USA 30 000 à 40 000 en France

30. TACHYCARDIES, FIBRILLATION

31. LE DEFIBRILLATEUR

32. Boîtier Actif Détection & Stimulation auriculaire Détection & Stimulation Ventriculaire Boîtier Actif Défibrillation Electrodes : VD + VCS

33. Zone de FV : Choc de haute énergie Fréquence FV Algorithmes de Détection Zone de TV : Analyse de la stabilité, accélération, association. Si TV alors choc (hte E) sinon pas de thérapie choc (bas E) ATP Fréquence TV rythme sinusal, pas d’arythmie ventriculaire, pas de thérapie Rythme Sinusal TV FV Fréquence limite

34. Caractéristiques spécifiques Suspicion d’arythmie Confirmation de l’arythmie Préparation de la thérapie (analyse en cours) Thérapie Analyse de l’efficacité de la thérapie critère de détection = 2.5 sec confirmation = 2.5 sec charge des capacités = 5 - 15 sec = 10 à 20 sec d’arythmie avant le choc

35. Expérimentation animale dupremier défibrillateur implantable Modèle 9001 ELA MEDICAL

36. OBJECTIFS DES ESSAIS CHEZ L’ANIMAL • Evaluer le comportement du défibrillateur implantable 9001 en aigu chez l’animal. • Démontrer l’absence d’événement indésirable lié à l’appareil ou à son utilisation • Valider les fonctions de l’appareil in vivo

37. LES FONCTIONS EVALUEES • La stimulation / détection sur rythme sinusal • L’induction de fibrillation ou tachycardie • Les thérapies (choc, cardioversion, ATP) • Les fonctions de test sur sonde (seuil de stimulation, seuil de défibrillation, impédance...)

38. MATERIEL ET METHODES • L’étude a été réalisé à l’INSERM , unité 256, Hôpital Broussais en 1995 • Population: 5 chiens • Matériel implanté: • un défibrillateur implantable en position abdominale, • une sonde auriculaire, une sonde ventriculaire, • un patch sous-cutané • Données monitorées: • enregistrement électrocardiographique , pH, PO2 et CO2 • prélèvement et analyse histologique des coeurs

39. Induction, détection et traitement d’une fibrillation ventriculaire (FV) • Induction d’une FV: 30 Hz qques sec. • Identification de la FV par Defender. • Traitement de la FV par un choc à l’énergie programmée

40. Résultats des tests électriques

41. Résultats de l’analyse histologique Conclusion: 3 Normal hearts, 2 hearts with damages due to tip lead placement, without any physiological or hemodynamic effect

42. CONCLUSION • Les essais ont montré les bonnes performances des fonctions du défibrillateur dans des conditions réelles d’implantation. • Lancement d’une étude sur 100 appareils Defender I en 1995 • Lancement d’une étude sur 30 appareils Defender II • Commercialisation en Novembre 1997 • Investigational Device Exemption (IDE) aux USA en 1998

43. Les limites du modèle animal • Ecoute croisée due à la petite taille du cœur • Détection de l’onde T due à la morphologie chez le chien • Induction de tachycardie ventriculaire impossible • Conduction ventriculaire rapide sur arythmie auriculaire

44. Phase clinique: un exemple... L’évaluation d’un stimulateur implantable

45. Le stimulateur double chambre: indications de pose et principes de base

46. e l a m e d i c a l STIMULATION DOUBLE CHAMBRE

47. Description du matériel évalué • Stimulateur double chambre TALENT DR 213 • Principale innovation: asservissement de la fréquence à l’effort pilotée par double capteur. • Estimation de la ventilation-minute par mesure de l’impédance trans-thoracique • Mesure de l’activité par accéléromètre intégré

48. Principes de base • Utiliser le plus rapide (capteur g) • en début d'effort • en fin d'effort • Utiliser le plus physiologique (Capteur MV) • durant l'effort • Contrôle croisé • validation de l'effort par les 2 capteurs

49. Phase Européenne : 100 cas ILYR01 ILYR02 Phase FDA : 100 cas Talent: 2 protocoles d’études 13/06/1997 02/02/1998 Les premiers cas effectués dans le cadre du protocole ILYR02 seront analysés à la fois pour la phase européenne et pour la phase FDA IDEF02: Remaniement de IDEF01 sur la forme et sur le fond pour une meilleure adéquation avec les exigences de la FDA

50. LES OBJECTIFS • Objectif de sécurité • démontrer que l’appareil est raisonnablement sûr en comparant le taux de complications liées au dispositif dans l’étude à celui obtenu dans l’étude Chorus RM (Homolagation USA) • Objectif d’efficacité • démontrer, au cours d’un test d’effort calibré, un niveau d’asservissement proportionnel et adapté au niveau d’exercice du patient avec un asservissement programmé en double capteur