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Stimulation ovarienne et PMA

Stimulation ovarienne et PMA. Nicole Fournet Irion Centre PMA Clinique Générale-Beaulieu Genève Unité de médecine de la reproduction Maternité HUG . Stimulation ovarienne et PMA. But Principe Les produits utilisés La gestion de la stimulation Les complications .

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Stimulation ovarienne et PMA

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Presentation Transcript

  1. Stimulation ovarienne et PMA Nicole Fournet Irion Centre PMA Clinique Générale-Beaulieu Genève Unité de médecine de la reproduction Maternité HUG

  2. Stimulation ovarienne et PMA • But • Principe • Les produits utilisés • La gestion de la stimulation • Les complications

  3. But de la stimulation ovarienne • Induire un développement monofolliculaire - Anovulation chronique • Induire le développement de plusieurs follicules dominants - In vivo (insémination) ou in vitro (FIV) -compense la relative inefficacité des diverses étapes de la FIV

  4. Taux de fécondation: 60-70% des ovocytes matures Embryons anormaux: >50% Taux d’implantation: 20% Taux de grossesse - Cycle naturel 7.2% /cycle, 15.2% /transfert (Pelinck et al. Hum Reprod Update, 2002) - Cycle stimulé 25.2% /cycle, 30.5% /transfert (FIVNAT-CH 2007) La reproduction in vitro: un processus peu performant

  5. Physiologie du développement monofolliculaire Verberg et al., Hum Reprod Update, 2009; 15: 13-29 (D’après Mc Gee et Hsueh, 2000)

  6. 1 Augmenter le nombre de follicules précurseurs 2 Augmenter le stimulus de croissance préovulatoire 3 Surpasser le mécanisme de sélection folliculaire La stratégie du recrutement multifolliculaire Hillier et al., 1985

  7. Le concept du seuil et de la fenêtre de FSH

  8. Les produits utilisés dans la stimulation ovarienne en PMA • Les inducteurs du développement folliculaire • Le citrate de clomifène • Les gonadotrophines (hMG, FSH) • La gonadotrophine chorionique (hCG) • les analogues du GnRH • Les agonistes du GnRH (GnRHa) • Les antagonistes du GnRH (GnRHantag)

  9. Antioestrogène non stéroïdien Utilisé dans l’induction de l’ovulation (PCO) et dans les débuts de la FIV (+hMG) voie orale bon marché stimulation modérée effet antioestrogénique (endomètre, glaire cervicale) taux de grossesse médiocre en FIV: 6% /cycle initié; <20% /transfert CC Le citrate de clomifène

  10. Les gonadotrophines • Les gonadotrophines d’origine pituitaire Human pituitary gonadotrophins (hPG) (Gemzell et al., 1958) • Les gonadotrophines d’origine urinaire Human menopausal gonadotrophins (hMG) (Lunenfeld, 1962) Urofollitropin (u-FSH) – 1983 Highly-purified urofollitropin (u-FSH-HP) – 1993 • Les gonadotrophines recombinantes Follitropin alpha (r-hFSH, Gonal-F®) - 1996 Follitriopin beta (r-hFSH, Puregon®) - 1996

  11. Pergonal 25 (1950), Pergonal 75 (1963) (Serono) Extrait à partir d’urine de femmes menopausées Calibré selon une préparation de référence (IRP)(1961), puis exprimé en unité internationale (IU) (1964) FSH:LH = 1:1 (75 UI) Pureté: <5% FSH L’hMG: un peu d’histoire…

  12. Evaluation de la teneur en FSH d’une préparation d’hMG par le bioassay de Steelman-Pohley Lunenfeld B, Hum Reprod Update, 2004

  13. Les limites de l’hMG • Efficacité Faible concentration en FSH LH bioactive Variabilité d’un lot à l’autre (« batch to batch inconsistency »)  • Sécurité Protéines urinaires contaminantes • Réactions allergiques • Administration i.m. Source difficile à contrôler • Traçabilité des donneuses • Risque infectieux • Contrôle de qualité limité Problème du transport Risque d’épuisement des stocks avec l’augmentation de la demande

  14. Lunenfeld B., Hum Reprod Update, 2004

  15. La FSH recombinante: le début d’une nouvelle ère… • Gonal-F® (follitropine alpha, Serono) (1995) • Puregon® (follitropine beta, Organon)(1996) • Transfection du gène humain de la FSH dans des cellules d’ovaire de hamster chinois (CHO) • Création d’une lignée cellulaire stable capable de synthétiser de grandes quantité de la glycoprotéine de FSH pure

  16. Sécurité Peu ou pas de risque infectieux Pas de transport de liquide biologique Disponibilité Production à grande échelle Efficacité Stabilité d’un lot à l’autre Dosage=quantité de protéine (FbM) (≠ bioactivité) Pureté Administration s.c. ≥99% FSH Dosage plus faible pour effet comparable Coût élevé Jusqu’à 5 fois plus que l’hMG! Absence de LH délétère ? Taux de grossesse ? NB: nouvelles hMG hautement purifiées commercialisées dans les années 2000 (Menopur®, Merional®) …mais est-ce vraiment mieux? ?

  17. Rôle de la LH dans la stimulation ovarienne en PMA • Accélère la maturation folliculaire et stimule la sécrétion d’estradiol en fin de phase folliculaire Filicori et al, 2002 • Une suppression excessive de la LH a un impact négatif sur les taux de grossesse Westergaard et al. 2000 • L’élévation de la progestérone en fin de phase folliculaire (premature luteinization) est plus fréquente avec la rFSH qu’avec l’hMG Filicori, 2004 • Apport de LH bénéfique chez les mauvaises répondeuses ?

  18. hMG was associated with a pooled 4 % increase in life birth rate when compared with rFSH (CI 1-7%)

  19. La gonadotrophine chorionique (hCG) • Remplace le pic naturel de LH • Induit la maturation finale des follicules Sécrétion de progestérone (granulosa) Maturation ovocytaire et reprise de la méiose • Rupture folliculaire (ovulation) 36-40h après injection de 5000-10’000 U uhCG (Pregnyl®, Choriomon®) 250 μg rhCG (Ovitrelle®) Ponction ovocytaire 35-36h après l’hCG

  20. Un progrès spectaculaire… • Problème: les taux d’estradiol supraphysiologiques induits par la stimulation ovarienne en FIV déclenchent un pic de LH prématuré (feed-back positif) • Lutéinisation prématurée des follicules (>20%) • Ponction ovocytaire d’urgence • Annulation de cycle • Mauvais taux de grossesse • Solution: Inhibition du pic de LH  analogues du GnRH

  21. Les analogues du GnRH

  22. « Flare up » FSH/ hMG GnRH agonist J2 hCG Protocole long (phase lutéale) FSH/ hMG désensitisation GnRH agonist J3 J21-24 hCG Les agonistes du GnRH • Effet « flare up » suivi d’une « down regulation » des récepteurs • Doit être administré avantle début de la stimulation • Début de la phase folliculaire (flare up) • Phase lutéale (J21-24)

  23. J2 J8 (S6) hCG FSH/ hMG GnRH antag Dose unique J2 hCG FSH/ hMG Huirne et al, 2001 • Suppression immédiate (pas de « flare up ») • Rapidement réversible J9-10 (S7-8) Cetrorelix 3mg Les antagonistes du GnRH Doses multiples

  24. GnRH agonistes Protocole le plus utilisé Expérience de >20 ans Programmation du traitement possible Flexibilité Plus d’ovocytes Meilleurs taux de grossesse ? (-5% avec GnRH antag, Al Inany,2002) GnRH antagonistes Traitement plus court Moins d’injections Moins de risque d’hyperstimulation ovarienne Moins de risque d’échec de stimulation chez les mauvaises répondeuses Comparaison entre les deux types d’analogues du GnRH

  25. Prétraitement avec un contraceptif oral (CO) • Synchronisation de la cohorte folliculaire • Programmation de la stimulation • Moins de risque d’hyperstimulation chez les PCO? • Impact négatif sur le taux de grossesse dans les protocoles avec GnRH antagonistes ?

  26. 7 jours GnRH agonist FSH/ hMG GnRH agonist hCG hCG CO CO 2-4 j S6 S1 GnRH antagonist 10 – 35 jours 10 – 35 jours CO CO FSH/ hMG GnRH antag J1 Prétraitement avec CO:protocoles J1 2-5 j

  27. GnRHa GnRHantag

  28. Effets secondaires de la stimulation ovarienne • Mineurs • Douleurs abdominales, tension mammaire, rétention d’eau, nausées, troubles de l’humeur, céphalées, prise pondérale • Majeurs • Insuffisance lutéale • Syndrome d’hyperstimulation ovarienne (OHSS)

  29. Insuffisance lutéale • Mécanisme • Suppression de la sécrétion de LH (effet antigonadotrope) • GnRH analogues • Taux sériques élevés d’E2, P4 et hCG • Traitement • Injections d’hCG • Cave hyperstimulation ! • Progestérone i.m. ou vaginale (Utrogestan®, Crinone®)

  30. Gestion de la stimulation • Pourquoi ? • Prédire la réponse aux gonadotrophines (AFC) • Confirmer la désensibilisation pituitaire (GnRHa) • Ajuster la dose de gonadotrophines • Déterminer le moment optimal pour déclencher l’ovulation (hCG) • Eviter une hyperstimulation AFC

  31. Gestion de la stimulation • Comment ? • Dosage des taux d’E2 sériques • Paramètre précoce • Dynamique de croissance (taux doublent env. tous les 2 jours) • Prévention du syndrome d’hyperstimulation ovarienne • Mesure échographique de la croissance folliculaire et de l’épaisseur de l’endomètre • Follicules: croissance env. 2mm/24h • Déclenchement si >2 follicules ≥18mm et E >8mm • Dosage de l’E2 sérique et échographie combinés

  32. En pratique…

  33. Le syndrome d’hyperstimulation ovarienne (OHSS) • Physiopathologie • Réponse exagérée à la stimulation ovarienne (gonadotrophines) • Taux d’E2 et P4 élevés • Accumulation de liquide extravasculaire riche en protéine à partir d’ovaires agrandis, multikystiques • Taux élevé de rénine et prorénine dans le liquide folliculaire • Augmentation de la perméabilité capillaire (angiotensine, VEGF)

  34. OHSS: facteurs de risques • Jeune âge • Faible indice pondéral • Syndrome des ovaires polykystiques • Haute dose de gonadotrophines exogènes • Taux sériques d’E2 élevés ou augmentant rapidement • Antécédents d’OHSS • Nombre de follicules ovariens stimulés • Nombre d’ovocytes recueillis • hCG • Déclenchement de l’ovulation, soutien lutéal • Grossesse

  35. OHSS: tableau clinique • Prise pondérale • Ascite sous tension • Instabilité hémodynamique • Dyspnée • Oligurie progressive

  36. OHSS : tableau biologique • Hémoconcentration (Ht >45%) • Leucocytose (GB >15000) • Troubles électrolytiques (Na+ <135 mEq/l, K+ >5.0 mEq/l • Tests hépatiques perturbés • Diminution de la clearance à la créatinine (créatinine sérique >1.2, clearance <50ml/min)

  37. Prévention et traitement de l’OHSS • Prévention Diminuer la dose d’hCG ou pas de déclenchement Pas de transfert (congélation des zygotes) Stimulation douce (faible dose de gonadotrophines) • Traitement Hospitalisation Perfusion d’électrolytes et d’albumine Anticoagulation prophylactique Antiémétiques Paracentèse • Résolution Spontanée en quelques jours ou semaines Seule complication grave à long terme=TVP Fournet et al, Fertil Steril, 1991

  38. Grossesses multiples Mortalité périnatale (‰) et FIV D’après Olivennes et al, Hum Reprod 2002

  39. Conclusions • La stimulation ovarienne est une étape essentielle de la fécondation in vitro • Les analogues du GnRH ont permis d’augmenter les taux de grossesse de façon substantielle, tout en facilitant la gestion du cycle • Les perspectives futures sont axées vers une simplification des traitements et une réduction des complications, tout en maintenant de bons taux de grossesse

  40. MERCI!

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