T-SEJT DIFFERENCIÁCIÓ A THYMUSBAN

1. T-SEJT DIFFERENCIÁCIÓ A THYMUSBAN

2. a a SZABÁLYOZOTT T-SEJT DIFFERENCIÁCIÓ APC CD4+CD8+ TCR preT- Epitél sejt éretlenTsejt pre Tsejt ANTIGÉN FELISMERŐ RECEPTOR pro T sejt JELÁTVIVŐ RECEPTOR NINCS ANTIGÉN FELISMERŐ RECEPTOR

3. T- SEJT FEJLŐDÉS Limfoid előalak NK sejt c-kit/CD44 B B B B RAG-1/RAG-2 Pro-T Pro-B -átrendeződés -átrendezés Pre-T L átrendeződés Pót L H átrendeződés  Pre-T Pre-B T Szelekció klonális deléció Szelekció klonális deléció T T T Érett-T Érett-B

4. A TÍMUSZBAN ZAJLÓ T SEJT ÉRÉSI FOLYAMATOK Pro-T IL-7 függő proliferáció Korai pre-T Pót α-lánc Lck szignál β átrendezés • Az NK sejtek kialakulása • – nincs TCR • 2. A γδ és az αβ TCR kialakulása • 3. Szelekciós folyamatok αβTCR– pozitív szelekció • – negatív szelekció • 4. A CD4+ és CD8+ T sejtek szétválása sikertelen β-lánc γδ T-sejt Nincs szelekció α átrendezés Késői pre-T CD4+CD8+ Double positive CD4+CD8+ αβ NKT-sejt sikertelen α-lánc nincs pozitív szelekció negatív szelekció αβCD4+αβCD8+

5. AICD – aktiváció indukált apoptózis PERIFÉRIÁS TOLERANCIA A T LIMFOCITÁK SZELEKCIÓJA A TÍMUSZBAN Tok alatti terület • Az elsődleges T sejt készlet zöme MHC-specifikus (V gének) 1-2% egy allotípusra • A T sejt készlet fókuszálása a saját MHC felismerésre) • A felesleges klónok eltávolítása • Az önveszélyes klónok eltávolítása • KÖZPONTI TOLERANCIA • A T sejt készlet fókuszálása az idegen felismerésre • Egyénre szabott optimalizált T sejt készlet a periférián • A CD4 és a CD8 részt vesz a pozitív szelekcióban IL-7 függő osztódás Kéreg CD4-CD8- DN β+preTα TCRαβ CD4+CD8+ DP TCR- sMHC+sP sMHC+iP iMHC+iP szelekció Kéreg/velő határ   nincs – szelekció Velő – AICD αβTCR αβTCR CD4+CD8+

6. A KETTŐS POZITÍV (DP) T SEJTEK POZITÍV SZELEKCIÓJA A CD4 ÉS CD8 EGYSZERESEN POZITÍV (SP) SEJTEK FEJLŐDÉSÉT IS KIVÁLTJA CD4+CD8+ CD4+CD8+ Tímusz epitél sejt MHC-I + peptid komplexek CD8 toborzás a szinapszisba MHC-II + peptid komplexek CD4 toborzás a szinapszisba EGYMÁST KÖVETŐ α GÉN ÁTRENDEZŐDÉS POZITÍV SZELEKCIÓ 3 – 4 NAPIG BARE LYMPHOCYTE SYNDROME (BLS) MHC-I hiányában – nincs CD8+ sejt MHC-II hiányában – nincs CD4+ sejt

7. POZITÍV SZELEKCIÓ Tímuszon belüli tanulási folyamat - nincs instrukció a specificitásra Kis aviditású saját MHC + saját peptid + TCR kölcsönhatás Tímusz epitél sejtek felszínén Saját peptidek összetétele, koncentrációja (idegen peptidek nincsenek jelen) Alacsony peptid dózis pozitív szelekciót eredményez – speciális ligand A DP T sejtek 80-90%-a NEM vesz részt a pozitív szelekcióban PASSZÍV SEJT HALÁL A NEGLEKCIÓ MIATT NEGATÍV SZELEKCIÓ Centrális tolerancia Nagy aviditású saját MHC + saját peptid + TCR kölcsönhatás Bármely tímuszon belüli antigén prezentáló sejt részvételével Epitél sejtek, csontvelői eredetű makrofágok és dendritikus sejtek Saját peptidek összetétele, koncentrációja Magas peptid dózis negatív szelekciót eredményez – speciális ligand Perifériás szövetek antigénjei? AKTÍV AKTIVÁCIÓ INDUKÁLTA SEJTHALÁL A saját MHC + idegen peptid felismerésére képes T-limfociták érésének előfeltétele a saját MHC + saját peptidekkel való gyenge kölcsönhatás SAJÁT MHC FELISMERÉSÉRE KÉPES DE A SAJÁTTAL SZEMBEN TOLERÁNS T-SEJT KÉSZLET KIALAKULÁSA A PERIFÉRIÁN FIZIOLÓGIÁS KÜSZÖB

8. a a APC APC APC APC APC APC CD8TCR CD8TCR CD8TCR CD4 TCR CD4 TCR CD4 TCR Ag Ag T-SEJT DIFFERENCIÁCIÓ A PERIFÉRIÁN Memória T-sejt Aktivált T-sejt érett naívT-sejt

9. A POZITÍV ÉS NEGATÍV SZELEKCIÓ EGYENSÚLYI SZEREPE A HOZZÁFÉRHETŐ T LIMFOCITA KÉSZLET KIALAKÍTÁSÁBAN POTENCIÁLIS T-LIMFOCITA KÉSZLET 1015 HOZZÁFÉRHETŐ T-LIMFOCITA KÉSZLET Pozitív szelekció aránya Homozigóta szülők Heterozigóta gyerek A negatív szelekció aránya nő az MHC számmal A T-limfocita készlet szűkül – specificitás nő A különböző MHC molekulák száma

10. PERIFÉRIÁS TOLERANCIA Az immunválasz nem indul el a perifériás szövetekben A normal szövetek nem fejeznek ki II típusú MHC II molekulákat NINCS 1. JEL a CD4+ segítő T sejtek számára A normál szövetek nem fejeznek ki kostimuláló molekulákat és nem termelnek a T sejt differenciációt biztosító citekineket NINCS 2. JEL a CD4+ segítő T sejtek számára A naiv T limfociták hozzáférése a normál szövetekhez korlátozott Az antigén prezentáló sejtek nem aktiválódnak a normál szövetekben NINCS 3. JEL a CD4+ segítő T sejtek számára A PERIFÉRIÁS SZÖVETEK TOLERALIZÁLJÁK MAGUKAT

11. A PERIFÉRIÁS TOLERANCIA MECHANIZMUSAI ANERGIA – Funkcionális válaszképtelenség, nincs IL-2 szekréció 1 JELAz autoantigén felismerése a szöveti sejten 2 JEL A szöveti sejten nincs B7 és CD40 expresszió A szöveti hivatásos APC nem aktiválódnak 3 JEL A természetes immunválasz nem aktiválódik Nincs gyulladás KLONÁLIS DELÉCIÓ – Aktiváció indukált sejthalál Perzisztáló magas antigén dózis esetén – autoantigének nem eliminálhatók Fas – FasL kölcsönhatás SZUPPRESSZIÓ – Más sejtek aktivitása Citokinek által szabályozott egyensúly A T sejtek effektor funkcióit a reguláló T sejtek gátolják KLONÁLIS IGNORANCIA Nincs kapcsolat az immunrendszerrel Immunológiailag kitűntett helyek Központi idegrendszer, szem Nincs felismerés a periférián