Néphropathie à BK virus

1. Néphropathie à BK virus Anne-Laure POITOU 11/02/2014

2. ➔ ➔ Gardner SD. Lancet 1971 ➔ Polyomavirus identifiés et isolés en culture Emergence Néphropathie à BK virus en 1995 Historique Randhawa P. Am J Transplant 2006;6:2000-2005 Gardner SD, Lancet 1971 Gardner SD, Lancet 1971 découverte des polyomavirus découverte des polyomavirus

3. Pathogénie • Primo-infection dans l’enfance, via transmission orale/respiratoire Séroprévalence > 80% pop générale • Latence dans l’épithélium rénal (tubulaire, capsule de Bowman) et tissu hémato-lymphoïde • Virurie 0,3 à 6% population générale  3% femmes enceintes/ 25% VIH/ 50% Greffe MO/ 10-45% Greffe rénale • Effet cytopathogène: Néphrite tubulo-interstitielle: . 50% virémie < M3 post TR . 95% NBKV < 2 ans post TR (J6  5 ans) . Asymptomatique/ isolée créatinine aigue ou subaigue/ parfois Hu, Lu  Sténoses urétérales rares  Cystite hémorragique (< greffe MO) Vasculopathie diffuse / localisation endothéliale Petrogiannis-Haliotis T. N Engl J Med 2001 Brennan DC. Up To Date 2013 Hirsch HH. Am J Transplant 2013; 13: 136–145

4. Probabilité de survenue de l’infection et de la néphropathie 78 patients greffés Virurie: 30% -16 semaines (2-69) - Virémie: 13% -23 semaines (4-73) - Néphropathie à BKV: 8% -28 semaines (8-86) -  PCR BK plasma corrélée à survenue NBKV Hirsch HH. N Engl J Med 2002;347:488-96

5. Facteurs de risque multiples, contestés… Liés au Donneur Liés au Receveur Liés à la greffe et post TR • Temps ischémie froide (3) • Stents urétéraux (8) • Haut niveau d’IS: CNI, antiprolifératif, stéroïdes (6) • Tacro/MMF vs CsA/MMF ou mTORi (6) • MPA AUC M3 > 50 Hr mg/L (10) • Rejet aigu (7) • Exposition CS (7) • Ac anti-Lymphocytes (7) • Age > 65 ans (1) • Donneur décédé (2) • Mismatch HLA (4) • HLA C7 négatif (5) • Titre élevé Ac spé BK (5) • ABO incompatible (9) • Mismatch CMV (10) • Sexe masculin (1) • Age > 50 ans (1) • Titre faible/ absence Ac BK (5) • HLA C7 négatif (5) (6): Drachenberg CB.Transplantation 2007 : Hirsch HH. Transplantation 2005 (7): Hirsch HH. N Engl J Med 2002 (8): Thomas A. Transplantation 2007 (9): Sharif A. Clin J Am Soc Nephrol 2012 (10): Borni-Duval C. Transplantation 2013 (1): Ramos E. J Am Soc Nephrol 2002 (2): Schold JD. Transpl Int 2009 (3): Nickeleit V. Nephrol Dial Transplant 2000 (4): Adawalla Y. Am J Transplant 2004 (5): Bohl DL. Am J Transplant 2005

6. Facteurs de Risque virémie • 682 patients transplantés rénaux • SIMULECT J0-J4; MMF, CS • Randomisés 1:1  CsA vs Tac  Effets inhibiteurs BKV in vitro CsA et ImTOR? Effets activateurs réplication virale BK CS et Tac? Hirsch HH. Am J Transplant 2013; 13: 136–145

7. Diagnostic Bohl D. Clin J Am Soc Nephrol 2007;2:36–46

8. Decoy cells Virurie Virémie Biopsie greffon • DEPISTAGE ++ • Haute VPN • Activation virale asymptomatique, précoce et réversible • Peu chère/ non invasive • VPP 50% • Identifie patients à haut risque NBKV • Fenêtre 2-6 semaines avant NBKV • Monitoring réponse au ttt GOLD STANDART Diagnostic définitif • VPN 100%, ssb > cytologie • Fenêtre 6-12 sem avant virémie • Non spécifique NBKV. VPP 29% • Ne différencie pas JC et BKv, Adénovirus, (CMV) • Non stable • Doit être répétée à 4 semaines • Lésions focales • Pfs restreinte aux TC de la médullaire • FN 10 - 36 % • Diagnostic différentiel avec rejet difficile • Fluctuations physiologiques CV BKu • Diminution retardée versus virémie après ttt • Complétée par PCRsg • Peu sensible  FP • Souches mutantes <1% (séquences cibles à réévaluer) • Onéreux Hirsch HH. Am J Transplant 2013;13:179-188

9. Effet cytopathogène du virus -Inclusions intra-nucléaires -Nécrose tubulaire . Cylindres épithéliaux intra-tubulaires . Dénudation Mb basale . Virurie, virémie -Infiltrat inflammatoire / Tubulite  Plages cicatricielles - FI/AT Noël LH. Atlas de Pathologie rénale 2008 Histologie Positivité tests immunohistochimiques ET -Ac dirigés contre Ag LT du SV40 +/- contre Protéine VP-1 de la capside virale -Dg différentiel: . Autres infections virales: Adénovirus, CMV . Rejet aigu médié par cellules T . Dystrophies cellulaires pseudo-virales (NTA, rejet aigu sévère)

10. Stade histologique  pronostic Hirsch HH. Am J Transplant 2013;13:179-188

11. Algorithme diagnostique PCR urines > 10^7 copies / ml PCR BKv plasma + ET Dysfonction greffon Cytologie urinaire > 10 cellules par champ Persistance à 4 semaines et/ou PCR plasma > 10^4 copies / ml, qq soit la fonction rénale PCR plasma > 10^4 copies / ml PONCTION BIOPSIE DU GREFFON Brennan DC. Up To Date 2013

12. Screening et traitement • Stratégie préemptive • Monitoring périodique activation BKv • Intervention précoce avant dysfonction greffon • Réponse cellulaire immune spécifique, baisse réplication rénale BK, clairance virale: 70-90% • Traitement au stade NBKV • Baisse IS + antiviraux après diagnostic définitif • Dg tardif, déclin irréversible fonction du greffon • Faible réponse au traitement • Perte du greffon Hirsch HH. Am J Transplant 2013;13:179-188 Brennan DC. Up To Date 2013

13. - KDIGO Guidelines - • Screening: PCR quantitative sang pour tout patient greffé rénal - Mensuelle les 3-6 premiers mois de transplantation - Puis / 3 mois jusque M12 • ET: - Tout épisode d’élévation non expliquée de créatininémie - Après traitement d’un rejet aigu / majoration IS (- Lorsque réalisation d’une PBR, quelqu’en soit la raison) KDIGO Transplant Work Group. Am J Transplant 2009; 9 (Suppl 3): S44–S58

14. Quelle stratégie? • Reconstituer une immunité cellulaire spécifique vBK: - Stratégie 1: réduire CNI 25-50% en 1 ou 2 paliers, puis antimétabolite de 50%, puis arrêt antimétabolite. - Stratégie 2: Réduire ds un 1er temps antimétabolite de 50% puis CNI de 25 à 50% puis arrêt antimétabolite. - Prednisone à 10mg/j, ou moins. • Monitoring: Créatininémie / 1-2 semaines, PCR BK / 2-4 semaines Rejet aigu ultérieur: 8-12%, cortico-sensible NBKV présomptive: Clairance virale 50% après 4 semaines Malgré tout, 1/3  NBKV définitive Schaub S. Am J Transplant 2010; 10: 2615–23 Hirsch HH. Am J Transplant 2013;13:179-188

15. Décroissance Immunosuppression  Si CV BKv plasma persistante > 10^4 copies/ml  Clairance virémie > 85% KDIGO Transplant Work Group. Am J Transplant 2009; 9 (Suppl 3): S44–S58

16. Quinolones Propriétés anti-BKv in vitro : inhibe DNA Topoisomérase, Hélicase de l’Ag T CIPROFLOXACINE 500 mg X 2/j po Jusque PCR BK sang négative, Arrêt en l’absence de réponse à M2 Autres agents • Ig IV • Activité neutralisante directe / Ac BK Capacité de liaison au virus in vitro • Effets immunomodulateurs  Intérêt si rejet • Hypogammaglobulinémie: IgIV 500 mg/kg AR à M2-M3 si hypogammaG Gabardi S. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1298–1304 Brennan DC. Up To Date 2013  Etude pilote: Humar et al. Trials 2013;14:185

17. Autres agents (2) • Leflunomide • Activité antivirale in vitro et in vivo • Immunosuppresseur (Inh bases pyrimidiques) • Métabolite actif: A77 1726 • Dosage: 100 mg/j 5 jours puis 20-60 mg/j po Cible taux plasmatiques: 50-100 µg/ml - Après arrêt antimétabolite - ! Pas d’essai randomisé / Pharmacocinétique imprévisible/ Hémato et hépatotoxicité • Cidofovir • - Analogue nucléosidique de la cytosine • Mécanisme d’action peu clair • - ! néphrotoxicité • 21 patients, NBKV • Baisse IS (CsA, Tacrolimus, MMF) • 8 patients (DFG 28 ml/min): Cidofovir 0,5-1mg/kg/ 1 à 3 sem • Pas de toxicité Cidofovir, pas de perte du greffon (8-41 mois), stabilisation fct rénale •  9/13 sans Cidofovir (DFG 27ml/min): perte du greffon (4-40 mois) Kuypers DR. Am J Transplant 2005;5:1997-2004 Brennan DC. Up To Date 2013

18. Pas de bénéfice à l’heure actuelle des antiviraux ou autres approches pharmacologiques Johnston O. Transplantation 2010;89:1057-1070

19. Intrication avec Rejet aigu cellulaire • Rôle des lésions tubulaires induites par le rejet sur la réactivation du virus • Rôle inducteur des lésions tubulaires sur l’apparition d’une néphrite interstitielle aigue à BK virus lors d’études expérimentales chez la souris. • Rôle des lésions tubulaires et de la présence d’Ag viraux sur l’induction de rejet? • Association potentielle d’une virurie BK prolongée et du rejet à médiation cellulaire Atencio IA. J Virol 1993;67:1424-32 Masutani K. Transplantation 2012;94: 43-49

20. Dg différentiel avec rejet aigu difficile Résolution NBKV après baisse IS associée à: - Ly intra-épithéliaux et inflammation interstitielle - Prolongés après clairance virale  SEUIL 3 MOIS - Souvent marquage SV40 négatif - Transitoire expression MHC classe II (HLA DR) / épithélium tubulaire  Corrélation histologie avec dynamique virale PCR BK sg et fonction du greffon Menter T. Am J Transplant 2013;13:1474-83

21. Rejet aigu concomitant… NBKV et tubulite: stéroides dans l’hypothèse d’un rejet aigu cellulaire (n=20) versus IS (n=19) p < 0,001  Majoration transitoire de l’ IS ne semble pas délétère Celik B. Am J Transplant 2003;3:1378-1382 Nickeleit V. Am J Transplant 2004;4:838-839

22. Retransplantation après perte greffon liée à NBKV • 126 patients, Induction et entretien similaires à population greffée standart - 94% : survie greffon à 3 ans - 17,5% : Intervention pour récidive infection • Avant la greffe : - Virémie ou virurie indétectable - Urétéro-transplantectomie non requise si virémie indétectable, requise si transplantation préemptive et virémie détectable Womer KL. Am J Transplant 2006 • Après la greffe : - Dépistage prospectif périodique - Ttt induction possible - Même IS possible, éviction période prolongée d’IS intense Dharnidharka VR. Am J Transplant 2010;10:1312-15 Brennan DC. Up To Date 2013

23. Conclusion / Arbre décisionnel Merci de votre attention Hirsch HH. Am J Transplant 2013;13:179-188

28. Gravité  perte progressive du greffon dans 40-60% des NBKV p = 0.044 Hardinger K. Am J Transplant 2010; 10:407-415 Vasudev B. Kidney Int 2005;6:1834-9

29. Facteurs de risque • 240 greffons, entre 2006 et 2008 • Virurie 40% (n=95), Virémie 20% (n=48), NBKV 7% (n=17) Borni-Duval C. Transplantation 2013;95:1498-1505

30. Facteurs de Risque virémie (3) • 682 patients transplantés rénaux • SIMULECT J0-J4; MMF, CS • Randomisés 1:1  CsA vs Tac  Effets inhibiteurs BKV in vitro CsA, MMF et ImTOR? Effets activateurs réplication virale BK CS et Tac? Hirsch HH. Am J Transplant 2013; 13: 136–145

31. Titre Ac antiBKv du donneur / Absence HLA C7 (4) p < 0,001 p < 0,001 Bohl D .Am J Transplant 2005; 5: 2213–2221

32. Switch Inh mTOR -Bas risque immunologique et virémie persistante malgré baisse IS -NBKV -PCR BK > 10^4 copies/ml Switch faibles dose CsA (Co 60-80 ng/ml) + mTORi (5-8 ng/ml) Jacobi J et al. BMC Nephrology 2013;14:207

33. Decoy cells Virurie Virémie Biopsie greffon • VPN 100%, ssb > cytologie • Présence répétée >10^7 copies/ml associée à spécificité 93% pour NBKV • Fenêtre 6-12 sem avant virémie • DEPISTAGE ++ • Haute VPN • Activation virale asymptomatique, précoce et réversible • Peu chère/ non invasive • VPP 50% • Fenêtre 2-6 semaines avant NBKV • Identifie patients à haut risque NBKV • Monitoring réponse au ttt GOLD STANDART Diagnostic définitif • Non spécifique NBKV. VPP 29% • Ne différencie pas JC et BK virus, Adénovirus, (CMV) • Non stable • Doit être répétée à 4 semaines • Lésions focales • Pfs restreinte aux TC de la médullaire • FN 10 - 36 % • Diagnostic différentiel avec rejet difficile • Faible VPP / NBKV • Fluctuations physiologiques CV BKu • Diminution retardée versus virémie après ttt • Complétée par PCRsg • Peu sensible  FP • Souches mutantes <1% (séquences cibles à réévaluer) • Onéreux Hirsch HH. Am J Transplant 2013;13:179-188

34. Intrication avec Rejet aigu cellulaire . 230 patients: virurie prolongée, sans virémie. Suivi médian 877 jrs . .PBG: Inflammation/ tubulite/ marquage SV40 négatif .Comparés à 515 patients sans virurie Rejet supposé Virémie prolongée Absence Virémie p = 0,006 Résistance stéroides p = 0,002 Perte de fonction du greffon après 2 ans Masutani K. Transplantation 2012;94: 43-49

35. Intrication avec Rejet aigu cellulaire . 230 patients: virurie prolongée, sans virémie. Suivi médian 877 jrs . .PBG: Inflammation/ tubulite/ marquage SV40 négatif .Comparés à 515 patients sans virurie Rejet supposé Résistance stéroides p = 0,006 p = 0,002 Virurie prolongée  up régulation marqueurs de l’inflammation tels HLA DR, IL6, IL3 etc  Dysfonction progressive greffon Masutani K. Transplantation 2012;94: 43-49

36. Intrication rejet • Rejet aigu après baisse IS (présomptive ou définitive NBKV) doit être traité selon protocoles standards • Administration agents déplétants Ly doit être effectuée après évaluation prudente bénéf risque • Infiltrat inflammatoire après clairance virémie et guérison NBKV peut être lié à Sd de restitution immunitaire. Si persiste virurie (sans virémie ni NBKV), PB avec doute sur rejet ne répondent pas tjrs bien aux CS Hirsch HH. Am J Transplant 2013;13:179-188

37. Rejet aigu cellulaire / NBKV • Inclusions virales BK et immunohisto + • Cellules infectées: épitheliales tubulaires versus podocytes et cellules endothéliales • Corréler PBR avec virémie • Tubulite étendue dans territoires éloignés de l’effet cytopathogène viral, endartérite, nécrose fibrinoide vasculaire, glomérulite, dépôts C4d capillaires péritubulaires, bien que PYVAN sans rejet aigu concomitant peut avoir dépôts C4d ds mb basale tubulaire

38. Randhawa P. Am J Transplant 2013;13:1379-81

39. Bohl D. Clin J Am Soc Nephrol 2007;2:36–46

40. Ramos E. Transplantation 2009; 87:621-30

41. Bohl D. Clin J Am Soc Nephrol 2007;2:36–46