INHIBIDORES DE LA TROMBINA

1. INHIBIDORESDE LA TROMBINA Victoria Franco Juana Guadalupe

2. INTRODUCCIÓN • La activación de la cascada de la coagulación conduce a la formación del coágulo sanguíneo, constituido por una acumulación inicial de plaquetas y por la formación de una malla de proteínas insoluble, la fibrina. • La formación de fibrina se debe a la acción de una enzima proteolítica que alcanza un papel esencial, la trombina.

3. Diversos fármacos son capaces de interferir sobre algunos de los factores enzimáticos implicados en la activación de este fenómeno.

4. FÁRMACOS ANTICOAGULANTES Son un grupo de sustancias de distinta naturaleza relacionados por su efecto biológico (impedir o retrasar la formación de coágulos en la sangre); se pueden dividir en: • Anticoagulantes de acción directa: aquellos que por sí solos son capaces de inhibir la cascada de la coagulación. • Anticoagulantes de acción indirecta: aquellos que mediante su interacción con otras proteínas o actuando en otras vías metabólicas, alteran el funcionamiento de la cascada de la coagulación.

5. INHIBIDORESINDIRECTOS DE LA TROMBINA • Ejercen su acción farmacológica por inhibiciónindirecta de trombina. Incluye anticoagulantes convencionales tales comola heparina no fraccionada y la heparina de bajo peso molecular.

6. HEPARINANO FRACCIONADA (HNF) • Es una mezcla de glucosaminoglicanos extraída de la mucosa intestinal de cerdo o de la mucosa pulmonar de bovino, con un variable número de residuos que les dan cargas negativas. Existen formas comerciales con pesos moleculares entre 5 y 30 kD.

7. Mecanismo de acción: • Se une a antitrombina III (ATIII, glicoproteína plasmática), produciendo un cambio conformacional que aumenta la capacidad inhibitoria de esta enzima, sobre los factores de coagulación trombina, Xa y IXa, hasta hacer la reacción casi instantánea. Para que la inactivación de trombina sea acelerada debe formarse un complejo terciario de ATIII + heparina + trombina.

8. Farmacocinética: • No se absorbe por la mucosa gastrointestinal. • Administración parenteral: Infusión IV, subcutánea. • Unión a proteínas plasmáticas alta. • No atraviesa la barrera placentaria. • Metabolizada por Sistema Retículo Endotelial • Cinética de eliminación dosis-dependiente. • Vm 1-5 horas

9. HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR (HBPM) • La despolimerización química o enzimática de la heparina no fraccionada produce moléculas más pequeñas con pesos moleculares entre 1 y 10kD, denominadas heparinas de bajo peso molecular.

10. Mecanismo de acción: • Tal como la heparina no fraccionada (HNF), aceleran la inhibición del factor Xa y la trombina por ATIII, con la que forman un complejo. Sin embargo, se diferencian en que las HBPM inhiben más al factor Xa que a la trombina.

11. Farmacocinética: • Al ser más pequeñas que la heparina no fraccionada, las HBPM se unen menos a células, depurándose más lento. • Se absorbe mejor por vía subcutánea y presenta un alto índice de biodisponibilidad cuando se administra por esta vía. • Su unión a proteínas plasmáticas diferentes a ATIII es menor.

12. Reacciones adversas: • HNF: La más frecuente e importante es la hemorragia. Son poco frecuentes las lesiones dérmicas, urticariales, papuloeritematosas y necrosis de la piel, así como las reacciones de hipersensibilidad. Produce trombopenia. • HBPM: Las complicaciones hemorrágicas que presentan son similares o menores que con la heparina no fraccionada,la incidencia de trombopenia es menor.

13. INHIBIDORES DIRECTOS DE LA TROMBINA • Estos medicamentos originan una respuesta anticoagulante directa, es decir, actúan sobre una diana única (trombina) sin que sea necesaria la presencia de la antitrombina III para ser eficaces. Incluye: • HIRUDINA • BIVALIRUDINA (HIRULOG) • ARGATROBÁN • XIMEGALATRÁN

14. VENTAJAS Los estudios destacan varias ventajas de esta familia de fármacos: • Capacidad de inhibir la trombina ya unida a la fibrina. • Unión directa a la trombina en su sitio activo, lo que produce una retroalimentación negativa en la generación y perpetuación del coágulo. • Pueden usarse en pacientes deficientes en ATIII. • No son inhibidos por los anticoagulantes naturales. • No inducen respuesta inmunológica o hemorrágica. • Efecto anticoagulante más predecible de acuerdo con la dosis, ya que no se unen a proteínas plasmáticas y carecen de interacciones medicamentosas.

15. BIVALIRUDINA (Hirulog) • Se trata de un péptido que está basado en la estructura de la hirudina, el anticoagulante natural producido por las sanguijuelas (Hirudomedicinalis). • A diferencia de la hirudina produce una inhibición transitoria de la trombina, ya que ésta regenera nuevos sitios de unión y reasume su actividad, haciendo más segura la bivalirudina que la hirudina.

16. Mecanismo de acción: • Es un inhibidor directo, reversible y específico de la trombina; su unión en el extremo carboxiterminal de la trombina produce un cambio conformacional de ésta que impide su acción. La bivaluridina interfiere con la formación de fibrina, la agregación plaquetaria, la activación del factor XII y otras actividades relacionadas con la coagulación de la sangre.

17. Farmacocinética: • La bivalirudina se administra intravenosa o subcutáneamente. • No se une a proteínas plasmáticas. • Se distribuye rápidamente en plasma y líquido extracelular con un Vd=0,1L/Kg. • Se metaboliza mediante proteasas, incluida la trombina. • Aproximadamente un 20% se excreta inalterada por la orina.

18. Indicaciones: • Como anticoagulante en pacientes con angina inestable sometidos a una intervención coronaria percutánea como una angioplastia con balón (PTCA). • También puede ser efectiva en la prevención de la trombosis venosa profunda en los pacientes sometidos a cirugía de cadera o a cirugía mayor. • Está indicada la asociación opcional de un inhibidor de la glicoproteína IIb/IIIa y en pacientes con o sin riesgo de trombocitopenia secundaria a la heparina.

19. Contraindicaciones y precauciones: • Algunas condiciones que pueden aumentar el riesgo de sangrado son: hipertensión severa no controlada, endocarditis infectiva, insuficiencia renal avanzada, aneurisma disecante de aorta, úlcera péptica, menstruación, hemofilia, enfermedad hepática, cirugía reciente, punción lumbar, hemorragias recientes de cualquier tipo. • Durante el tratamiento con bivaluridina, los pacientes se deberán controlar cuidadosamente en lo que se refiere a signos o síntomas de hemorragias. • No debe ser administrada durante el embarazo o lactancia.

20. Reacciones adversas: • El sangrado es la reacción adversa más frecuente después de un tratamiento con bivaluridina. • Otros efectos secundarios menos frecuentes son náuseas, dolor abdominal, ansiedad, dispepsia, fiebre, hipertensión, insomnio, nerviosismo, dolor pélvico, bradicardia sinusal y retención urinaria. • También se han observado hematomas en el sitio de la inyección.

21. inhibidores directos de la trombina de bajo peso molecular) están aprobados para la trombocitopenia inducida por heparina. inhibidores directos de la trombina de bajo peso molecular) están aprobados para la trombocitopenia inducida por heparina. XIMEGALATRÁN • El ximegalatrán es un inhibidor directo de la trombina, de formulación oral (bajo peso molecular); es extraído a partir de su antecesor parenteral: el megalatrán. Está aprobado para la trombocitopenia inducida por heparina.

22. Mecanismo de acción: • Inhibe de forma reversible a la trombina. No requiere la participación de ningún cofactor para ejercer su acción y, a diferencia de los inhibidores de la trombina que se administran por vía parenteral, se une específicamente al lugar activo de la trombina, sin interferir con otras partes de la molécula.

23. Farmacocinética: • Constituye un profármaco. • Administración oral. • Logra la concentración pico plasmática en 2 a 3 horas, con una vida media de 2.8 horas. • Sufre después un rápido metabolismo a megalatrán, la forma activa desde el punto de vista terapéutico. • A pesar de su excreción renal, el ximegalatrán es seguro en pacientes con disfunción renal, pero se debe aumentar el espacio entre las dosis.

24. RESUMEN • Son fármacos de acción anticoagulante . Pueden dividirse en directos e indirectos según su mecanismo de acción. • Los inhibidores indirectos de la trombina incluyen a la heparina no fraccionada y a las heparinas de bajo peso molecular; entre los inhibidores directos destacan la bivalirudina y el ximegalatrán. • Los inhibidores indirectos ejercen su acción acelerando considerablemente la reacción de inactivación de la trombina por la antitrombina III, al formar un complejo con esta última. • Los inhibidores directos inactivan a la trombina al unirse directamente a ella, ya sea en su sitio activo , o bien en el exositio. • Las heparinas se administran por vía intravenosa o subcutanea y su unión a proteínas plasmáticas es alta. • El ximegalatrán se administra por vía oral, mientras que la bivalirudina presenta las mismas vías de administarcion que las heparinas. • Las hemorragias son el efecto adverso más frecuente.

25. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS • Castells Molina, S.; Hernández, M.; Inactivadores directos de la Farmacología en enfermería; 2ª Ed.; Elsevier; • Rivera, M.; Contreras, F.; De la Parte, M.; et al. Aspectos Clínicos y Terapéuticos de las Trombosis Venosas y Arteriales. AVFT, 2000, 19, (2), 71-81. • Vorchheimer D. A.; et al. Thrombin inhibitors in acute coronary artery disease. Eur Heart J , 2002, 23, 1142-44. • Fuster, V. Antitrombinas orales y predicciones para el futuro antitrombótico. Rev Esp Cardiol. 2004, 57 (1), 2-8. • MartíneZ, C.; Quintana, S.Farmacología de los antitrombóticos. Gac Méd Méx , 2007, 143 (1), 25-28. • Rossi, E.; Dubosco, C.; Kordich, L. Cofactor II de la heparina (HCII), un inhibidor de trombina cuyo rol fisiológico no está totalmente esclarecido. MEDICINA , 1999, 59 (1), 95-104.