L’USO OFF-LABEL DEI FARMACI IN PSICHIATRIA: GLI ANTIPSICOTICI

1. Università degli Studi di Messina Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia Sezione di Farmacologia L’USO OFF-LABEL DEI FARMACI IN PSICHIATRIA: GLI ANTIPSICOTICI Edoardo Spina

2. Antipsicotici di prima generazione Fenotiazine Butirrofenoni Tioxanteni Difenilbutilpiperidine Benzamidi sostituite Antipsicotici di seconda generazione Clozapina Risperidone Olanzapina Quetiapina Sertindolo Amisulpride Aripiprazolo Ziprasidone FARMACI ANTIPSICOTICI

3. 30 40 50 60 70 80 90 00 Sviluppo cronologico dei farmaci antipsicotici 02 05 Aloperidolo Flufenazina Tioridizina Perfenazina Clozapina Risperidone Olanzapina Quetiapina Aripiprazolo Amisulpride Clorpromazina Antipsicoticitipici o di prima generazione Antipsicotici atipici o di seconda generazione

4. 1954: La nascita della moderna neuropsicofarmacologia

5. Antipsicotici di prima generazione Caratteristiche farmacodinamiche • Blocco recettori M1 • secchezza delle fauci • visione offuscata • - stipsi • Blocco recettori D2 • effetto antipsicotico • effetti extrapiramidali • iperprolattinemia M1 D2 ANTIPSICOTICO CLASSICO • Blocco recettori H1 • aumento di peso • sonnolenza H1 α1 • Blocco recettori α1 • ipotensione • vertigini • sonnolenza

6. Ridotta tendenza ad indurre EPS ed iperprolattinemia Antipsicotici atipici o di seconda generazione Spettro di efficacia più ampio ed esteso ai sintomi negativi, depressivi e cognitivi

7. Antipsicotici di seconda generazione Caratteristiche farmacodinamiche M1 5-HT2A 5-HT2A H1 5-HT1A α1 MARTA Clozapina Olanzapina Quetiapina α1 SDA Risperidone Ziprasidone α2 5-HT2C 5-HT3 D2 D2 D3 5-HT6 5-HT7 5-HT2A ANTAGONISTI SELETTIVI D2-D3 Amisulpride 5-HT1A AGONISTI DOPAMINERGICI PARZIALI Aripiprazolo D2 D2 D3 D3

8. “It is recommended that oral atypical antipsychotic drugs amisulpride, olanzapine, quetiapine and risperidone are considered in the choice of first-line treatment for individuals with newly diagnosed schizophrenia”

9. Dimensioni sintomatiche della schizofrenia Sintomi negativi Sintomi positivi Schizofrenia Sintomi cognitivi Sintomi depressivi Sintomi aggressivi Stahl, 2002

10. Schizofrenia D. bipolare Depressione psicotica D. Schizoaffettivo M. di Alzheimer Psicosi infantili Sintomi positivi Schizofrenia Depressione D. Schizotipico di personalità Sintomi negativi Schizofrenia Autismo M. di Alzheimer Sintomi cognitivi Schizofrenia D. bipolare D. Borderline di personalità M. di Alzheimer Psicosi infantili Sintomi aggressivi Schizofrenia D. bipolare Depressione maggiore M. di Alzheimer Psicosi infantili Sintomi depressivi Stahl, 2002

11. Antipsicotici di prima generazione: indicazioni Clorpromazina Trattamento della schizofrenia, degli stati paranoidi e della mania; psicosi tossiche (LSD, amfetamine, cocaina, ecc.); sindromi mentali organiche accompagnate da delirio; disturbi d’ansia particolarmente gravi e resistenti alla terapia con ansiolitici tipici; depressione se accompagnata da agitazione e delirio per lo più in associazione ad antidepressivi; vomito e singhiozzo incoercibile; trattamento dei dolori intensi generalmente in associazione con analgesici stupefacenti; medicazione preanestetica. Aloperidolo Agitazione psicomotoria in caso di: stati maniacali, demenza, oligofrenia, psicopatia, schizofrenia acuta e cronica, alcolismo, disordini di personalità di tipo compulsivo, paranoide, istrionico. Deliri e allucinazioni in caso di: schizofrenia acuta e cronica, paranoia, confusione mentale acuta, alcolismo (sindrome di Korsakoff), ipocondria, disordini di personalità di tipo paranoide, schizoide, schizotipico, antisociale, alcuni tipi di borderline. Movimenti coreiformi. Agitazione, aggressività e reazioni di fuga in soggetti anziani. Turbe caratteriali e comportamentali dell’infanzia. Tic e balbuzie. Vomito, Singhiozzo. Sindrome di astinenza da alcool.

12. Antipsicotici di seconda generazione: indicazioni Clozapina Indicata esclusivamente per pazienti schizofrenici resistenti al trattamento, cioè pazienti che non rispondono o non tollerano i neurolettici classici. Risperidone Trattamento delle psicosi schizofreniche acute e croniche. Trattamento dell’episodio di mania nel disturbo bipolare. Olanzapina Trattamento della schizofrenia. Trattamento dell’episodio di mania. Prevenzione dei nuovi episodi di malattia in pazienti con disturbo bipolare.

13. Antipsicotici di seconda generazione: indicazioni Quetiapina Trattamento delle psicosi acute e croniche, inclusa la schizofrenia e gli episodi di mania associati a disturbo bipolare. Amisulpride Trattamento dei disturbi psicotici acuti e cronici nei quali i sintomi positivi e/o negativi sono prevalenti, includendo i pazienti caratterizzati da sintomi negativi predominanti. Aripiprazolo Trattamento della schizofrenia.

14. P.F. Buckley New antipsychotic agents: emerging clinical profiles J Clin Psychiatry 1999; 60 (Suppl. 1): 12-17 Over 70% of atypical prescriptions are for conditions other than schizophrenia

15. Off-label use of antipsychotic drugs • In 115 of 173 patients (66.5%), an antipsychotic was prescribed for off-label indications. • In older patients (49-70 years), antipsychotics were almost exclusively used for off-label indications. Weiss et al., J Clin Psychopharmacol, 2000

18. Barbui et al. Off-label and nonclassical prescriptions of antipsychotic agents in ordinary in-patient practice Acta Psychiatr Scand 2004; 109: 275-278

19. The percentage of patients adherent to drug label indications was significantly higher among typical antipsychotic users than in the atypical group (80.8% vs. 36.3%) • The most common off-label use for atypical drug was senile dementia

20. Uso off-label dei nuovi antipsicotici • Depressione bipolare • Disturbi psichici e comportamentali della demenza • Disturbo ossessivo-compulsivo • Disturbi di personalità • Psicosi dopaminergica • Patologie psichiatriche in età evolutiva

21. Depressione bipolare

22. placebo solo OLZ OLZ+FLX Arch. Gen. Psychiatry 2003 Tohen et al 2003; Arch. Gen. Psych. • N= 833, BIP I in fase depressiva, 8 settimane  OLZ (5 -20 mg/die) vs. OLZ + FLX (6 – 25; 6 – 50; 12 - 50 mg/die) vs. Placebo P<.02

24. Disturbi psichici e comportamentali della demenza

25. Disturbi psichici e comportamentali della demenza (BPSD) Agitazione Aggressività Affaccendamento Vagabondaggio Pedinamento, Irrequietezza, Grida Disinibizione, Stereotipie, Vestirsi/svestirsi Disturbi del sonno Resistenza aggressiva Aggressività fisica Aggressività verbale Apatia Ritiro Mancanza di interessi Demotivazione Tristezza Pianto Disperazione Bassa autostima Ansia Colpa Allucinazioni Deliri Falsi riconoscimenti Depressione Psicosi

26. Haloperidol for agitation in dementia Cochrane Database Syst Rev, 2002;(2):CD002852 Lonergan et al.

27. Drugs Aging 19: 257-276, 2002 Pharmacological treatment of psychosis and agitation in elderly patients with dementia: four decades of experience Kindermann et al. …Conventional antipsychotics are modestly effective for the treatment of psychosis and agitation in elderly individuals with dementia, whereas newer treatments such as atypical antipsychotics appear to be at least as effective while having fewer adverse effects…

28. Placebo-Controlled Trials of Atypical Antipsychotics in Dementia

29. Alexopoulos et al, J Clin Psych, 2004; 65 (suppl 2) • Trattamento dei pazienti affetti da demenza associata ad agitazione e deliri • Risperidone (0.5-2 mg/day) • Olanzapina (5-7.5 mg/day) • Quetiapina (50-150 mg/day)

30. N: 1570 Istituzionalizzati: 96% M. Alzheimer: 76.3%

32. 2003 Safety Alert - RISPERDAL (risperidone) 16-April-2003 Dear Healthcare Provider, Janssen Pharmaceutica Products, L.P., would like to inform you of important changes regarding RISPERDAL (risperidone). The RISPERDAL prescribing information has been updated with the addition of the following information: WARNINGS Cerebrovascular Adverse Events, Including Stroke, in Elderly Patients with Dementia Cerebrovascular adverse events (e.g., stroke, transient ischemic attack), including fatalities, were reported in patients (mean age 85 years; range 73-97) in trials of risperidone in elderly patients with dementia-related psychosis. In placebo-controlled trials, there was a significantly higher incidence of cerebrovascular adverse events in patients treated with risperidone compared to patients treated with placebo. RISPERDAL has not been shown to be safe or effective in the treatment of patients with dementia-related psychosis. This update is based on data from 4 placebo-controlled trials conducted in elderly patients with dementia (N=1230). Additional information on these and other clinical trials conducted in elderly patients can be obtained by calling 1-800-JANSSEN (800-526-7736). We remind you that, like all other antipsychotics, RISPERDAL is not indicated for the treatment of dementia.

33. “There are insufficient data to confirm any difference in the risk of mortality or cerebrovascular accidents among atypical neuroleptics, including olanzapine, or between atypical and conventional neuroleptics”

34. Incidenza di eventi avversi cerebrovascolari in pazienti anziani affetti da demenza negli studi clinici controllati con placebo relativi a risperidone Wooltorton, 2002

35. Incidenza di eventi avversi cerebrovascolari in pazienti anziani affetti da demenza negli studi clinici controllati con placebo relativi ad olanzapina Wooltorton, 2004

36. Nessuna differenza statisticamente significativa nell’insorgenza di CVAE • in 11.400 pazienti anziani trattati con olanzapina, risperidone e tipici (risk ratio di 1.1 per olanzapina e di 1.4 per risperidone)

37. Studio retrospettivo, 6 a., su oltre 32.000 sogg. con demenza • RR per stroke ischemico di AP atipici rispetto a tradizionali: • 1.01 (IC 95%: 0.81-1.26)

38. FDA, 11 aprile 2005

39. Schneider et al., JAMA 2005; 294: 1934-1943

42. Wang et al., 2005

43. Wang et al., 2005

44. Evidence suggest that risperidone and olanzapine are useful in reducing aggression in people with dementia and risperidone also reduces psychosis. Despite the modest efficacy, the significant increase in adverse events confirms that neither risperidone nor olanzapine should be used routinely to treat dementia patients unless there is marked risk or severe distress

45. Disturbo ossessivo-compulsivo

46. Mc Dougle et al. A double-blind, placebo-controlled study of risperidone addition in serotonin reuptake inhibitor-refractory obsessive-compulsive disorder Arch Gen Psychiatry 2000; 57: 794-801 Responders 9/18 0/15

50. Interazione tra fluvoxamina ed olanzapina P<0.01 P<0.05 P<0.05 60- Plasma concentrations (ng/ml) 40- 20- 0 Baseline 1 week 4 week 8 week Hiemke et al., 2002