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José A. López García-Asenjo Servicio de Anatomía Patológica Sección de inmunohistoquímica

Marcadores tumorales en la neoplasia de ovario. José A. López García-Asenjo Servicio de Anatomía Patológica Sección de inmunohistoquímica. Marcadores tumorales.

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José A. López García-Asenjo Servicio de Anatomía Patológica Sección de inmunohistoquímica

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  1. Marcadores tumorales en la neoplasia de ovario José A. López García-Asenjo Servicio de Anatomía Patológica Sección de inmunohistoquímica

  2. Marcadores tumorales • El cáncer constituye el resultado de la transformación geno y fenotípica de la célula normal. En los últimos años se han realizado esfuerzos para identificar marcadores tumor-específicos, así como epítopos igualmente específicos • Cualquier molécula que pueda ser identificada con el proceso de transformación maligna, proliferación, desdiferenciación y metástasis de las células neoplásicas puede, en última instancia, considerarse un marcador tumoral

  3. Características biológicas de las neoplasias • Autosuficiencia en cuanto a señales de crecimiento. • Insensibilidad a las señales inhibidoras del crecimiento • Escape de la apoptosis • Potencial de multiplicación ilimitado • Capacidad de producir angiogénesis • Capacidad invasiva y metastatizante

  4. Marcadores tumorales • El valor clínico de un marcador tumoral depende de su utilidad clínica y de su sensibilidad y especificidad. • En esta línea, el uso de marcadores tumorales no sólo en el diagnóstico y monitarizaciónde la enfermedad sino a nivel de pronóstico o de riesgo constituye cada vez más un campo de desarrollo. • Sensibilidad: La capacidad de un test para detectar pacientes que actualmente presentan la enfermedad. • Especificidad: La capacidad de un test para distinguir aquellos pacientes que no tienen cáncer de aquellos que lo tienen.

  5. Marcadores tumorales • El valor umbral, también llamado valor cut-off, para un marcador tumoral se obtiene del percentil 95 de los valores encontrados en la población bajo investigación que se conoce que no tienen cáncer. • Valor predictivo positivo (VPP) se define como la probabilidad de que un paciente con un test positivo tenga cáncer. • Valor predictivo negativo (VPN) se define como la probabilidad de que un paciente con un test negativo no tenga cáncer.

  6. Marcadores tumorales Diagnóstico • La frecuencia de valores elevados de los marcadores tumorales en enfermedades no neoplásicas y su solapamiento entre concentraciones normales y aquellas observadas en pacientes con cáncer, plantea un problema en su diagnóstico. • Utilización de patrones de marcadores múltiples parecen asociarse con el desarrollo específico de procesos neoplásicos. • CEA, CA125, CA19.9 y CA15.3 • Lugar primario y/o el desarrolllo de metástasis.

  7. Marcadores tumorales Diagnóstico

  8. Marcadores tumorales Monitorización del tratamiento • Los valores de los marcadores tumorales pueden informar sobre el desarrollo de una remisión o de una recidiva y, por tanto, aportar información sobre la eficiencia del tratamiento. • Deben considerarse siempre las tendencias y/o pendientes de los valores seriados del marcador. • Existen situaciones donde la instauración de un tratamiento, normalmente de radio y/o quimioterapia, puede mostrar incrementos del marcador tumoral.

  9. Marcadores tumorales Detección de recurrencia • La monitorización de un marcador tumoral para la detección de recurrencia posterior a su resección quirúrgica constituye la segunda utilidad más frecuente de estas moléculas. • Marcadores tumorales altamente sensibles para detectar la recurrencia de la forma más precoz posible. • Intervalos de seis meses a un año son normalmente suficientes para proceder al análisis seriado del marcador específico. • En la monitorización de la recidiva, la pendiente de los niveles séricos de marcadores tumorales es más importante que en la monitorización del tratamiento debido a que en éste último puede haber influencia o cambios subsidiarios al mismo proceso terapéutico

  10. Marcadores tumorales Pronóstico • La predicción de la supervivencia tanto global como libre de enfermedad constituye uno de los objetivos principales en el manejo del paciente oncológico. • Existen dos grandes grupos de marcadores tumorales: los marcadores tumorales de secreción cuya principal aplicación está en el seguimiento y, algunas veces, en el pronóstico; y los marcadores tumorales tisulares, que permiten caracterizar biológicamente los tumores.

  11. Marcadores tumorales en la neoplasia de ovario • Tumores del epitelio de superficie • Tumores de los cordones sexuales y del estroma • Tumores de células germinales

  12. Marcadores tumorales en la neoplasia de ovario • Tumores del epitelio de superficie • Tumores de los cordones sexuales y del estroma • Tumores de células germinales

  13. Marcadores tumorales en la neoplasia epitelial superficial de ovario Antígeno CA125 Descrito por Bast et al en 1983 como un antígeno que se observaba elevado en el 80% de las mujeres con cáncer epitelial de ovario. Es una glicoproteína que se expresa en las células derivadas del epitelio celómico como en las células mesoteliales de pleura, pericardio y peritoneo, también en las trompas de Falopio, endometrio, endocérvix y ovario.

  14. Marcadores tumorales en la neoplasia epitelial superficial de ovario Marcadores tumorales en la neoplasia de ovario Antígeno CA125 • La concentración sérica de CA125 está elevada en el 90% de las mujeres con cáncer de ovario en estadios avanzados. • También durante la menstruación, en el primer trimestre del embarazo y en el postparto. En situaciones que provoquen cambios mesoteliales y peritoneales: peritonitis, ascitis, hemorragias intraabdominales y en enfermedades benignas como la endometriosis y miomas uterinos.

  15. Marcadores tumorales en la neoplasia epitelial superficial de ovario Marcadores tumorales en la neoplasia de ovario Antígeno CA125 • Diagnóstico:La conjunción de la determinación de CA125, con otros medios diagnósticos, principalmente la ecografía, mejora la sensibilidad; sin embargo no puede afirmarse que aquel constituya, por el momento, un sistema eficaz de diagnóstico precoz del cáncer de ovario • El CA125 se halla elevado en el 90% de los carcinomas de ovario en estadios avanzados y sólo en el 50% de los estadios iniciales. Rustin GS et al. Ann. Oncol. 1999; 10 (suppl 1):21-27

  16. Marcadores tumorales en la neoplasia epitelial superficial de ovario Marcadores tumorales en la neoplasia de ovario Antígeno CA125 • Diagnóstico (Inmunohistoquímica): Diagnóstico diferencial en metástasis de origen desconocido. Valor limitado. Expresión en adenocarcinomas de cérvix, endometrio, tiroides, mama y gastrointestinales.

  17. Marcadores tumorales en la neoplasia epitelial superficial de ovario Marcadores tumorales en la neoplasia de ovario Antígeno CA125 • Seguimiento:Los niveles de CA125 no descienden hasta tres semanas después de la cirugía debido al daño tisular ocasionado. • Durante el seguimiento postquirúrgico se considera significativa una elevación del 25% del valor anterior, con una confirmación posterior; este criterio presenta una especificidad del 100% y una sensibilidad del 40%. • En el 70% de las pacientes una elevación del CA125 es la primera manifestación de una recidiva en su enfermedad, 4 meses antes de las manifestaciones clínicas. Según el grupo de van der Burg un examen clínico y ginecológico aumenta la detección de recidivas a un 92%.

  18. Marcadores tumorales en la neoplasia epitelial superficial de ovario Marcadores tumorales en la neoplasia de ovario Antígeno CA125 • Monitorización del tratamiento: Rustin et al. (1996). Definieron una respuesta del 50% cuando se observaba un descenso del 50% de los niveles de dos muestras anteriormente elevadas, confirmándose esta disminución con una cuarta muestra. Así mismo, definieron una respuesta del 75% si existía un descenso del 75%. En cada caso, la última determinación se debe de analizar al menos 28 días después de la determinación precedente. La tasa de falsos positivos era menor a un 3 %, sin embargo, la tasa de falsos negativos fue del 21%, lo cual supone un alto porcentaje de mujeres a las que se les suspendería el tratamiento de acuerdo al valor de CA125. En estos casos se debe evidenciar la respuesta con el seguimiento clínico y radiológico.

  19. Marcadores tumorales en la neoplasia epitelial superficial de ovario Marcadores tumorales en la neoplasia de ovario Antígeno CA125 • Pronóstico: Nagele et al en un estudio con 201 mujeres en estadio I mostraron que el CA125 presentaba valor pronóstico independiente en un análisis multivariante, atribuyéndose un riesgo relativo de fallecer 6.3 veces mayor en las mujeres con valores de CA125 superiores a 65 U/ml. • En 1999 The American Joint Committee on Cancer (AJCC) consensuó que no existían suficientes estudios con el número adecuado de pacientes para concluir que los niveles de CA125 preoperatorios presentasen valor pronóstico independiente en las mujeres diagnosticadas de cáncer de ovario.

  20. Marcadores tumorales en la neoplasia epitelial superficial de ovario Marcadores tumorales en la neoplasia de ovario Otros marcadores tumorales Factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF) se ha detectado en el suero o en el líquido ascítico en el 70% de mujeres con carcinoma epitelial de ovario. OVX-1. Complementario al CA125. Estudios preliminares han puesto de manifiesto la sensibilidad de la determinación de CA125, M-CSF y OVX-1 del 98% en la identificación del cáncer de ovario en estadios precoces sin embargo, la especificidad era baja y el 11% de las mujeres sanas y el 51% con enfermedades benignas presentaban valores aumentados. Ácido lipofosfatídico (LPA). Sensibilidad en estadios avanzados cercana al 100% y en enfermedad limitada al ovario del 90% con especificidad del 90%.

  21. Marcadores tumorales en la neoplasia epitelial superficial de ovario Marcadores tumorales en la neoplasia de ovario Inmunohistoquímica Citoqueratinas CK 20 siempre negativa en Seroso EMA y CEA Mayor expresión en neoplasias malignas no de tipo seroso. Vimentina Variable S-100 Borderline WT-1 Positivo sólo en Seroso N-Cadherina Positiva en Mucinoso Amilasa Positiva en Seroso y Endometrioide Laminina y C-IV Pérdida de expresión en invasión

  22. Marcadores tumorales en la neoplasia de ovario • Tumores del epitelio de superficie • Tumores de los cordones sexuales y del estroma • Tumores de células germinales

  23. Hum Pathol. 1998 Aug;29(8):840-5. Mullerian inhibiting substance, alpha-inhibin, and CD99 expression in sex cord-stromal tumors and endometrioid ovarian carcinomas resembling sex cord-stromal tumors. Matias-Guiu X, Pons C, Prat J. Department of Pathology, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Universitat Autonoma de Barcelona, Spain.   Mod Pathol. 1998 Aug;11(8):769-73 CD99, keratin, and vimentin staining of sex cord-stromal tumors, normal ovary, and testis. Gordon MD, Corless C, Renshaw AA, Beckstead J. Department of Pathology, Oregon Health Sciences University, Portland 97201, USA. Am J Surg Pathol. 2002 Nov;26(11):1477-83. Calretinin, a more sensitive but less specific marker than alpha-inhibin for ovarian sex cord-stromal neoplasms: an immunohistochemical study of 215 cases. Movahedi-Lankarani S, Kurman RJ. Department of Pathology, Johns Hopkins Hospital, Baltimore, Maryland 21231, USA.

  24. Marcadores tumorales en la neoplasia de ovario • Tumores del epitelio de superficie • Tumores de los cordones sexuales y del estroma • Tumores de células germinales

  25. Marcadores en tumores de células germinales • Alfa-feto proteína • Gonadotropina Coriónica • Fosfatasa Alcalina Placentaria • Lactógeno Placentario • CD 117 • Citoqueratinas • PAGF • Desmina

  26. Célula normal Reparación del DNA Lesión del DNA Fracaso en la reparación de DNA Mutación Inactivación de genes supresores Alteración de genes reguladores de apoptosis Activación de oncogenes promotores Expansión clonal Progresión y heterogeneidad Neoplasia maligna

  27. Marcadores tumorales • El cáncer constituye el resultado de la transformación geno y fenotípica de la célula normal. En los últimos años se han realizado esfuerzos para identificar marcadores tumor-específicos, así como epítopos igualmente específicos • Cualquier molécula que pueda ser identificada con el proceso de transformación maligna, proliferación, desdiferenciación y metástasis de las células neoplásicas puede, en última instancia, considerarse un marcador tumoral

  28. Dianas moleculares de la lesión genética • Protooncogenes • Genes supresores • Genes reparadores • Genes que regulan la apoptosis

  29. Productos de los oncogenes Factores de crecimiento PDGF sis sobreexpresión Astrocitoma, osteosarcoma FGF hst-1 sobreexpresión Cáncer gástrico int-2 Amplificación Cáncer de vejiga, mama, melanoma Receptores de factores de crecimiento EGF erbB1 Sobreexpresión Carcinoma epidermoide erbB2 Amplificación Carcinoma de mama erbB3 Sobreexpresión Carcinoma de mama CSF fms Mutación puntual Leucemia ret Mutación puntual MEN

  30. Gynecol Oncol. 2004 Apr;93(1):78-86.Expression of platelet-derived growth factor and activated receptor in clinical specimens of epithelial ovarian cancer and ovarian carcinoma cell lines. Apte SM, Bucana CD, Killion JJ, Gershenson DM, Fidler IJ. Department of Gynecologic Oncology, The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center, Houston, TX 77030, USA. Ai Zheng. 2003 Nov;22(11):1162-5. Expression of aFGF and bFGF in ovarian cancer and their effect on ovarian cancer cell proliferation Zhang Y, Shang H, Sun LG, Liu N, Yu HY. Department of Gynecology, The First Affiliated Hospital of China. Medical University, Shenyang, Liaoning, PR China

  31. Methods used to determine EGFR status in human tumors EGFR target Assay Protein Expression IHC, ELISA, FACS, Ligand-binding assay, Western Blot. RNA Northern Blot, mRNA protection assay, RT-PCR, dot blot, mRNA in situ hybridization Gene amplif/mutation Southern bloth, FISH, slot blot, PCR

  32. Int J Gynecol Cancer. 2004 Mar-Apr;14(2):259-70. A new prognostic model comprising p53, EGFR, and tumor grade in early stage epithelial ovarian carcinoma and avoiding the problem of inaccurate surgical staging. Skirnisdottir I, Seidal T, Sorbe B. Department of Gynecology and Obstetrics, University Hospital, Akademiska Sjukhuset, SE-751 85 Uppsala, Sweden. Hum Cell. 2003 Sep;16(3):131-9. Correlation between expression of oncogene products and resistance to anticancer drugs in cultured ovarian cancer cell lines. Okuma Y, Kiguchi K, Koshitaka Y, Okamura A, Ishiwata I, Kondo H, Ishizuka B, Tadokoro M. Department of Obstetrics and Gynecology, St. Marianna University School of Medicine.

  33. DETERMINACION DEL STATUS DE Her-2/ neu Amplificación génica: Southern Blot Dot Blot PCR Hibridación “in situ” Transcripción: Northern Blot Slot Blot Hibridación “in situ” Sobreexpresión de proteína Western Blot Inmunohistoquímica Inmunoensayo

  34. Herceptest

  35. Ai Zheng. 2004 May;23(5):568-72. Relationship of Expression of C-erbB2, C-erbB3, and C-erbB4 with Ovarian Carcinoma. Li L, Zhong YP, Zhang W, Zhang JQ, Yao ZQ. Department of Gynecologic Oncology, Affiliated Tumor Hospital, Guangxi Medical University, Nanning,Guangxi,530021, P.R.China. Int J Gynecol Pathol. 1999 Oct;18(4):338-43. p53, c-erbB, and Ki-67 expression in ovaries removed prophylactically from women with a family history of ovarian cancer. Werness BA, Afify AM, Eltabbakh GH, Huelsman K, Piver MS, Paterson JM. Department of Gynecologic Oncology, Roswell Park Cancer Institute, Buffalo, New York, USA. Arch Pathol Lab Med. 1999 Apr;123(4):310-6. p53, c-erbB2, and PCNA status in benign, proliferative and malignant ovarian surface epithelial neoplasms: a study of 75 cases. Anreder MB, Freeman SM, Merogi A, Halabi S, Marrogi AJ. Baptist-Mercy Medical Center, Department of Pathology, New Orleans, LA, USA.

  36. Productos de los oncogenes Proteínas transductoras de señal Unión a GTP ras mutación puntual Ca de pulmón, pancreas.... No R TK abl Traslocación LMC y LMA Proteínas reguladoras nucleares Activadoras demyc translocacion L. De Burkitt transcripción N-myc AmplificaciónNeuroblastoma, Carcinoma de c. pequeñas L-myc Amplificación Carcinoma de c. pequeñas Reguladores del ciclo celular Ciclinas ciclina DTraslocación Linfoma del manto Amplicación Carcinoma de mama, hígado, esófago CDK CDK4 Amplificación o Glioblastoma, melanoma, Mutación puntual Sarcoma

  37. Cancer Res. 2004 Mar 1;64(5):1655-63. A genetically defined model for human ovarian cancer. Liu J, Yang G, Thompson-Lanza JA, Glassman A, Hayes K, Patterson A, Marquez RT, Auersperg N, Yu Y, Hahn WC, Mills GB, Bast RC Jr. Department of Pathology, The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston, Texas 77030, USA. Gynecol Oncol. 2003 Aug;90(2):378-81. Role of KRAS and BRAF gene mutations in mucinous ovarian carcinoma. Gemignani ML, Schlaerth AC, Bogomolniy F, Barakat RR, Lin O, Soslow R, Venkatraman E, Boyd J. Department of Surgery, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY 10021, USA. Mol Cell Endocrinol. 2003 Apr 28;202(1-2):97-9. Genetic alterations in ovarian carcinoma: with specific reference to histological subtypes. Fujita M, Enomoto T, Murata Y. Department of Obstetrics and Gynecology, Osaka Rosai Hospital, Osaka, Japan

  38. Gen Función Mutaciones Mutaciones somáticas hereditarias Genes “supresores” y sus productos RTGF <Crecimiento Ca de colon ? CadherinaE Adherencia Ca estómago, mama Ca gástrico familiar NF-1 <TransducciónSchwannomas NF 1 y Sarcomas NF-2 ? Schwannomas NF 2,Meningiomas y Neurinomas acústico APC < TransducciónCa estómago, colon Poliposis familar páncreas, melanoma Cancer de colon Rb Reg. Ciclo Retinoblastoma Retinoblastoma osteosarcoma.... Osteosarcoma p53 Reg. Ciclo... Casi todos Li-Fraumeni WT-1 Transcripción T. Wilms T. Wilms p16 Reg. Ciclo Ca páncreas, esófago Melanoma BRCA-1 Reparación Cáncer de mama y ovario BRCA-2 Reparación Cáncer de mama femenina y masculina

  39. Hall J, Paul J, Brown R. Critical evaluation of p53 as a prognostic marker in ovarian cancer. Expert Rev Mol Med. 2004 May 17;2004:1-20 Marx D, Meden H, Ziemek T, Lenthe T, Kuhn W, Schauer A. Expression of the p53 tumour suppressor gene as a prognostic marker in platinum-treated patients with ovarian cancer. Eur J Cancer. 1998 May;34(6):845-50. Hartmann LC, Podratz KC, Keeney GL, Kamel NA, Edmonson JH, Grill JP, Su JQ,Katzmann JA, Roche PC. Prognostic significance of p53 immunostaining in epithelial ovarian cancer. J Clin Oncol. 1994 Jan;12(1):64-9. Anttila MA, Kosma VM, Hongxiu J, Puolakka J, Juhola M, Saarikoski S,Syrjanen K. p21/WAF1 expression as related to p53, cell proliferation and prognosis inepithelial ovarian cancer. Br J Cancer. 1999 Apr;79(11-12):1870-8.

  40. Mol Cell Biol. 2004 May;24(9):3885-93.   p150(Sal2) is a p53-independent regulator of p21(WAF1/CIP). Li D, Tian Y, Ma Y, Benjamin T.  Department of Pathology, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts 02115,USA. Hum Pathol. 2004 Feb;35(2):165-75. Alteration of cell cycle regulators correlates with survival in epithelial ovarian cancer patients. Hashiguchi Y, Tsuda H, Inoue T, Nishimura S, Suzuki T, Kawamura N. Department of Obstetrics and Gynecology, Osaka City General Hospital, Japan. Gynecol Oncol. 2004 Jan;92(1):247-51. Cell cycle and apoptotic proteins in relation to ovarian epithelial morphology. Nnene IO, Nieto JJ, Crow JC, Sundaresan M, MacLean AB, Perrett CW, Hardiman P. Department of Obstetrics and Gynaecology, Royal Free and University College Medical School, Royal Free Campus, London.

  41. Int J Gynecol Cancer. 2003 Sep-Oct;13(5):598-606. Independence of the prognostic value of tumor suppressor protein expression in ovarian adenocarcinomas: A multivariate analysis of expression of p53,retinoblastoma, and related proteins. Tachibana M, Watanabe J, Matsushima Y, Nishida K,Kobayashi Y, Fujimura M,Shiromizu K.  Research Division, Departments of Pathology and Gynecology, Saitama CancerCenter, Saitama, Japan Ann Oncol. 2003 Jul;14(7):1078-85. P21WAF1, P27KIP1, TP53 and C-MYC analysis in 204 ovarian carcinomas treated with platinum-based regimens.  Plisiecka-Halasa J, Karpinska G, Szymanska T, Ziolkowska I, Madry R, Timorek A,Debniak J, Ulanska M, Jedryka M, Chudecka-Glaz A, Klimek M, Rembiszewska A,Kraszewska E, Dybowski B, Markowska J, Emerich J, Pluzanska A, Goluda M,Rzepka-Gorska I, Urbanski K, Zielinski J, Stelmachow J, Chrabowska M,Kupryjanczyk J.  Department of Molecular Pathology, Institute of Oncology, Roentgena, Warsaw, Poland. o

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