Nouvelles molécules et virémie résiduelle

Nouvelles molécules et virémie résiduelle Dr Anne-Geneviève Marcelin Virologie - GH Pitié-Salpêtrière INSERM U943

≈≈≈≈≈ ≈≈≈≈≈ ≈≈≈≈≈ ≈≈≈≈≈ ≈≈≈≈≈ ≈≈≈≈≈ ≈≈≈≈≈ ≈≈≈≈≈ ≈ Virémie VIH: Indétectabilité… Définition Virémie en dessous de la limite de détection… dépendant de la sensibilité (seuil) des tests utilisés 500 c/ml 50 c/ml 5 c/ml 1 c/ml

Virémie VIH: Indétectabilité… • Objectif du traitement ARV: CV < 50 copies/ml • Virémie persistante de faible niveau: 50 – 400 cp/ml • - risque d’échec virologique, de résistance • Virémie résiduelle: 1 – 50 cp/ml • - fréquence, conséquences?

Réplication Résiduelle – HAART • 41 pts traités ZDV ou d4T/3TC/IDV ou RTV PHI CI CD4 > 500 CI CD4 < 500 HIV RNA < 3 c/ml 75% 32% 8% Yerly S et al. AIDS 2000

Dynamique de la virémie résiduelle:Modèle à 4 phases avec dernière phase stable (PCR < 1 copie, 2008) PCR ultrasensible<1 copie Kaletra d4T, 3TC 1 2 3 4

Modèle #1: Persistance malgré le blocage complet de la réplication par les ART

Modèle #2:Persistance de réplication par puissance antivirale insuffisante des ART

Réplication persistante = Evolution Séquences Virales

Evolution Virale • 8 patients HAART > 8 ans •  Evolution de séquence (DNA): 3/7 pts •  Pas de mutations de résistance Nottet H et al. JAIDS 2009

Evolution Virale • 23 pts HAART, HIV RNA < 50 c/ml 84 m • HIV RNA > 2.5 c/ml 13/23 pts • Evolution séquences (env) sous HAART: 3/9 pts Mavigner M et al. PloS One 2010

Sources Virémie Résiduelle • Env clones 6 pts  Séparation des séquences entre CD4+ et monocytes suggère 2 origines à la virémie résiduelle Mavigner M et al. PloS One 2010

Réplication Persistante = Réduction de la virémie résiduelle avec une intensification de traitement?

Intensification des traitements:pas d’effet sur la virémie résiduelle HIV-1 RNA assay single copy sensitivity Therapeutic drug concentration assessed Dinoso JB et al. PNAS 2009;106:9403

Les virémies résiduelles ne proviennent donc probablement pas de cycles réplicatifs complets ? Le traitement ARV seul, même avec intensification par RAL, ne peut pas aboutir à l’élimination des réservoirs p = 0,69 p = 0,38 104 2 103 1 Variation CV (log10 c/m) 102 0,14 log10 c/ml 0,04 log10 c/ml 0,04 log10c/ml 0 CI95 RAL = 33 nM 101 Jours -1 Pré-intensification 0 10 20 30 intensification Post-intensification Intensification par RAL : absence de diminution de la virémie résiduelle (2) Évolution des CV médianes RAL (nM) Moyenne Cmin RAL : 1001 nM (extrêmes : 79-3847) Jones J, CROI 2009, Abs. 423b

Intensification par RAL : cinétique de l’ADN épisomal VIH-1 p = 0,039 7,5 5,0 2,5 0 0 2 4 12 semaines 16 • Intensification par RAL de 44 patients avec CV < 50 c/ml depuis plus d’un an sous HAART • Augmentation transitoire de l’ADN circulaire non intégré (2LTR) 2LTR/106 PBMC • Origine de cette augmentation : détournement du cycle de production viral par l’inhibiteur d’intégrase • À partir des cellules infectées de façon latente ou de cycles de réplication résiduelle ? Buzon M, CROI 2009, Abs. 423a

Intensification par RAL : charge virale et activation cellulaire T dans le tractus digestif Intensification par RAL + EFV ou DRV/r chez 7 patients avec charge virale < 40 c/ml. Endoscopies à J0 et S12 Duodenum Colon droit IléonTerminal Rectum 2 000 PBMC 0 -2 000 -4 000 -6 000 Evolution de l’ARN VIH-1 non épissé dans différents sites (copies/106 cellules CD4) • Diminution de l’ARN VIH-1 au niveau de l’iléon (5/7 patients) • Stabilité dans le plasma et dans les autres sites du tube digestif • Diminution de l’activation cellulaire TCD8 et augmentation des cellules CD4 au niveau iléal • L’iléon pourrait être le siège d’une réplication VIH persistante sous ARV Yukl S, CROI 2010, Abs. 279

Intensification par MVC : 3 études pilotes Étude chez 6 patients(1)avec tropisme CCR5, sous traitement ARV : intensification par MVC pendant 24 semaines (n = 4) ou INTI pendant 12 semaines puis MVC pendant 12 semaines (n = 2) Biopsies rectales à J0, S12 et S24 Pas de modification des paramètres virologiques (CV plasma et rectum < 50 c/ml à tous les points de mesure) et immunologiques du tissu lymphoïde digestif (GALT) après intensification Étude chez 9 patients(2)sous ARV avec CV < 50 c/ml : intensification par MVC. Résultats à S12  du réservoir latent (CD4) ; mais  de la CV plasmatique chez 6 patients (0,5 à 9,2 c/ml) et de l’ADN épisomal (cercles à 2-LTR) avec 5 positivations,  significative du % de cellules CD3+CD4+CD38+HLA-DR+,  non significative des cellules CD3+CD8+CD38+HLA-DR+, pas de modification du taux de CD4 et de CD4 naïfs Étude ACTG 5256(3), 34 patients (âge médian : 50 ans) sous ARV avec CV indétectable depuis plus de 4 ans, et CD4 < 250/mm3 et stables (médiane : 153/mm3). Addition de MVC pendant 24 semaines Augmentation non significative des CD4 à S24 (+ 12/mm3) Diminution des marqueurs d’activation immune et d’apoptose Conclusion :pas d’arguments pour mettre en œuvre une intensification par MVC 108 (1) Evering T, CROI 2010, Abs. 283 ; (2) Gutiérrez C, CROI 2010, Abs. 284 ; (3) Wilkin T, CROI 2010, Abs. 285

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