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Philippe Schafhausen II. Medizinische Klinik Universitäres Cancer Center Hamburg

Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-Hals-Tumoren Hamburg Protokolle und Indikationen für die Rezidivtherapie. Philippe Schafhausen II. Medizinische Klinik Universitäres Cancer Center Hamburg schafhausen@uke.de. Therapiekonzepte medikamentöse Tumortherapie.

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Philippe Schafhausen II. Medizinische Klinik Universitäres Cancer Center Hamburg

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  1. Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-Hals-Tumoren HamburgProtokolle und Indikationen für die Rezidivtherapie Philippe Schafhausen II. Medizinische Klinik Universitäres Cancer Center Hamburg schafhausen@uke.de

  2. Therapiekonzepte medikamentöse Tumortherapie • (Re) Staging mittels CT Hals-Thorax-Abdomen • Erweiterte Anamnese und Dokumentation von Compliance, Performance-Status, sozialem Umfeld, weiteren Faktoren • Tumorboard-Vorstellung (Entscheidung leitliniengerecht, aber auch am Patienten orientiert) • Konsultation mit den Therapeuten aus beteiligten Fachrichtungen, idealerweise in einer gemeinsamen interdisziplinären Sprechstunde

  3. Therapieziele medikamentöse Tumortherapie • Induktionschemotherapie und/oder kombinierte Radiochemotherapie: • Verbesserung der Option für Heilung • Organerhalt • Systemische Tumortherapie: • Symptomkontrolle / Lebensqualität • Verbesserung des progressionsfreien Überlebens • Verbesserung des Gesamtüberlebens Cave: bei beiden Situationen deutliche Limitierungen der Therapiemöglichkeiten durch Patientenfaktoren (Nikotin, Alkohol, Compliance, Komorbidität)

  4. Rezidiviertes und/oder metastasiertes SCCHNStatus Quo • Behandlungsoptionen: • Chemotherapie • Erneute Bestrahlung • SalvageChirugie • Best supportivecare (BSC) • Cisplatin-basierte CT: • Ansprechrate (RR): 30% • Gesamtüberleben (OS): 6 – 9 Monate MedikamentöseTumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren

  5. Monotherapie-Aktivität konventioneller Substanzen bei rezidiviertem /metastasiertem SCCHN*

  6. Klinischer Benefit der Chemotherapie über BSC Morton et al., 1985, CancerChemotherPharmacol, 15, 283-9

  7. Randomisierte Phase II Studie mit Docetaxel versus MTX bei rezidivierten /metastasierten SCCHN (n=57) n = 20 n = 37 ECOG ≥ 2 Neutropenie Grad III/IV Anämie Mukositis 12,5% v. 5% 19% v. 15% 9% v. 5% MedikamentöseTumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Guardiola et al., 2004, Eur J Cancer, 40, 2071-6

  8. Referenz n CTX Ansprechrate (%) Medianes OS(Monate) Jacobs et al. 1992 249 PFPF 32a1713 5,55,06,1 n.s Forastiere et al. 1992 277 PFCFM 32b2110 6,65,05,6 n.s Clavel et al. 1994 382 PMBVPFP 34c31d15 7,27,07,0 n.s Gibson et al. 2005 218 PFPT 2726 8,78,1 n.s Randomisierte Phase-III Studien bei metastasiertem SCCHN aβ = 0,035; b p < 0,001;c p < 0,001; d p = 0,003; n.s.: nicht signifikant P: Cisplatin F: 5-FU C: Carboplatin M: Methotrexat B: Bleomycin V: Vincristin T: Paclitaxel Carboplatin weniger effektiv als Cisplatin! MedikamentöseTumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Kein signifikanter Unterschied im Gesamtüberleben!

  9. Rezidiviertes und/oder metastasiertes SCCHN: Gesamtüberleben (OS); ECOG 0-2 Carboplatin + 5-FU (n = 86) MedikamentöseTumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Forastiere et al., J ClinOncol 1992; 10: 1245 – 1251

  10. E1395: Phase III Studie über PF vs TP bei rezidiviertem und/oder metastasiertem SCCHN Primärer Endpunkt: • Gesamtüberleben (OS) Sekundäre Endpunkte • Ansprechrate • Toxizität Cisplatin 100 mg/m², d1+ 5-FU 1 g/m², Tag 1 – 4 Rezidiviertes und/oder metastasiertes SCCHN Paclitaxel 175 mg/m², Tag1+ Cisplatin 75 mg/m², Tag 1 • Einschlusskriterien (Auszug): • ECOG 0-1 • ANC > 1,5/nl, Hb > 10 g/dl, Plt > 100/nl • KreaCl > 50 ml/min. • Bilirubin < 1,5 mg/dl Gibson et al., J Clin Oncol 2005; 23: 3562 – 3567. MedikamentöseTumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Gibson et al., J ClinOncol 2005; 23: 3562 – 3567

  11. E1395: Kein signifikanter Unterschied in der Überlebenswahrscheinlichkeit bei PF und TF Gibson et al., J ClinOncol 2005; 23: 3562 – 3567

  12. E1395: Wirksamkeit und Safety – Zusammenfassung MedikamentöseTumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Gibson et al., J ClinOncol 2005; 23: 3562 – 3567

  13. Palliative TherapieRezidiviertes und/oder metastasiertes SCCHN: die Rolle der Chemotherapie • Das mediane Überleben beträgt 6-9 Monate, das 1-Jahresüberleben liegt bei 20-40% • Verschiedene zytostatische Kombinationstherapien (insb. Platin-haltige Schemata) brachten zwar höhere Ansprechraten, aber keine Verlängerung des Gesamtüberlebens • Bedarf zielgerichteter Therapien

  14. Rationale für zielgerichtete Therapie gegen EGFR • Erbitux ist ein monoklonaler Antikörper, der ein spezifisches Target identifiziert und bindet • EGFR Expression fördert das Tumorwachstum und erhöht die Resistenz für eine Chemotherapie und Strahlentherapie • KRAS: geringe Inzidenz einer KRAS-Mutation in SCCHN (3-5%)

  15. Signallingpathwaysandtargetsinvolved in SCCHNandtheir potential inhibitors afatinib

  16. Palliative Therapiestateoftheartbei gutem Allgemeinzustand • höchstes Ansprechen bei platinbasierten Therapien (kein OS Vorteil von Kombinationstherapien, wenn platinbasiert) • verbessertes OS in Kombination mit Cetuximab(10,1 Monate vs. 7,4 Monate, EXTREME, hohe Therapiekosten)

  17. Erbitux: Durchbruch bei der Erstlinien-behandlung von rez./met. SCCHN Burtness et al., J ClinOncol 2005; Bourhis et al., J ClinOncol 2006 Vermorken et al. N Engl J Med 2008; Hitt et al., ASCO 2007 MedikamentöseTumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren • Hinzufügen von ERBITUX zu Platin-basierter Chemotherapie: • steigert das Überleben signifikant um beinahe 3 Monate • nahezu Verdopplung der Ansprechrate • verlängert das progressionsfreie Überleben signifikant • ERBITUX modifiziert das charakteristische Nebenwirkungsprofil von Platin / 5-FU-basierter Chemotherapie nicht und hat keinen negativen Einfluß auf die Lebensqualität (QoL) • ERBITUX in Kombination mit Paclitaxel wöchentlich zeigt viel versprechende Ergebnisse und sollte weiter untersucht werden

  18. Zusammenfassung Cetuximab in der Erstlinientherapie von rezidiviertem/metastasiertem SCCHN VermorkenandSpecenier, 2010, Ann Oncol, 21 Suppl 7, vii252-vii261

  19. EXTREME: Studiendesign Randomisation GruppeACisplatin (100 mg/m² IV, Tag 1) oder Carboplatin (AUC 5, Tag 1) + 5-FU (1000 mg/m² IV, Tage 1 – 4): 3-Wochen Zyklus + ERBITUX 400 mg/m² Initialdosis dann 250 mg/m² wöchentl. Gruppe B Cisplatin (100 mg/m² IV, Tag 1) oder Carboplatin (AUC 5, Tag 1) + 5-FU (1000 mg/m² IV, Tage 1 – 4): 3-Wochen Zyklus maximal 6 Chemotherapie Zyklen ERBITUX Keine Behandlung Progression oder inakzeptable Toxizität MedikamentöseTumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Vermorken JB, et al. N Engl J Med 2008; 359:1116-27

  20. EXTREME: Gesamtüberleben Vermorken JB, et al. N Engl J Med 2008; 359:1116-27

  21. EXTREME: Ansprechraten der Platin-Regime MedikamentöseTumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Vermorken JB, et al. N Engl J Med 2008; 359:1116-27 Vermorken JB, et al. N Engl J Med 2008; 359:1116-27

  22. EXTREME: Patientencharakteristika Vermorken JB, et al. N Engl J Med 2008; 359:1116-27

  23. EXTREME: Grad 3/4 Toxizitäten Vermorken JB, et al. N Engl J Med 2008; 359:1116-27

  24. Phase II Studie: ERBITUX + Paclitaxel in der Erstlinienbehandlung Einschlusskriterien: • KPS ≥ 70 • Vorherige systemische Chemotherapie nur erlaubt als Teil einer multimodalen Behandlung bei lokal fortgeschrittener Erkrankung >6 Monate vor Studieneintritt beendet. Primärer Endpunkt: • Objektive Ansprechrate Sekundäre Endpunkte: • Dauer des Ansprechens, PFS, OS, Safety und Translational Research ERBITUX Initialdosis 400 mg/m² dann 250 mg/m², qw + Paclitaxel 80 mg/m², qw Rezidiviertes und/oder metastasiertes SCCHN bis Progression oder Toxizität Hitt et al., ASCO 2007 MedikamentöseTumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren

  25. Erstlinienbehandlung ERBITUX + Paclitaxel: Wirksamkeit 60% OR 88% DCR Medianes PFS 5,0 Monate Hitt et al., ASCO 2007 Hitt et al., ASCO 2007 (Abstract No. 6012; updated information presented)

  26. CeFCiD PI: Prof. Dr. U. Keilholz

  27. CeFCiDInterimanalyseAIO Herbsttreffen 2011 • ECOG 0/1, metastasiert oder lokal fortgeschritten • Hintergrund EORTC 24 (PF ± T) Induktion TPF aktiver und weniger toxisch; EXTREME Cetixumab 250 mg/m2weekly Cisplatin 40 mg/m2d 1+8 5-FU 2000 mg/m2d 1+8 Docetaxel 40 mg/m2d 1+8 Cetixumab 250 mg/m2weekly Cisplatin100/m2mg d 1 5-FU 1000/m2mg d 1-4 versus nach 6 Zyklen Monotherapie Cetuximab 500 mg/m2 2 wöchentl. bis Progress • Interimanalyse 1 (Toxizität 20/Pat./Arm) => Hämatotoxizität deutlich höher im experimentellen Arm • Dosisanpassung Amendment1: Docetaxel40 mg/m21+8, Cis 30 mg/m2(statt 40) 1+8, 5-FU 1000 mg/m2(statt 2000) 1+8;

  28. Neue Substanzen in klinischen PrüfungenAuswahl

  29. SPECTRUM Studie n = CT n = 650 • R / M SCCHN • frühere RCT oder CT • PS ECOG 0 vs 1 R OPTIONAL n = CT + Panitumumab Pantiumumabbis Progression Primärer Endpunkt: OS Sekundäre Endpunkte: PFS, RR, Sicherheit CT Cisplatin (100 mg/m² IV, Tag 1) 5-FU (1000 mg/m² IV, Tag 1 – 4) alle 3 Wochen, bis zu 6 Zyklen (Carboplatin bei Grad 2 Neurotox. oder CrCl <50ml/min) Panitumumab 9 mg/kg Vermorken et al., AnnOnc 2010

  30. SPECTRUM Gesamtüberleben 1.0 Tx Group Events/n % Median [95% CI] Panitumumab + CT 242/327 74 11.1 [9.8–12.2] months CT alone 241/330 73 9.0 [8.1–11.2] months 0.9 0.8 HR = 0.87 [95% CI: 0.73–1.05] Stratified log-rank test p-value = 0.14 0.7 0.6 Proportion alive 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 Time (months) Patients at risk: Vermorken J.B. et al., ESMO 2010, # LBA26 Tx: treatment; CT: chemotherapy

  31. SPECTRUM-StudieGesamtüberleben bei HPV-Status HPV Positive HPV Negative ─Pmab + CT ─ CT alone ─Pmab + CT ─ CT alone Proportion alive (%) Proportion alive (%) Months Months Quantitative interaction test p-value = 0.332 Jan Vermorken, EMCC 2011

  32. Study Design PMTX trial Susan G. Urba, ESMO 2010 Phase III, Double-blind, Placebo-controlled, Multicenter Study Pemetrexed (500 mg/m2) + Cisplatin(75 mg/m2) both d1, q21d (N=398)* • Recurrent or metastatic HNC • ECOG PS 0-2 • No prior treatment for metastatic disease • Stratification Factors: • ECOG PS 0-1 vs. 2 • Previous treatment for HNC • Prior platinum • Distant metastases 1:1 Randomization 6 cycles Cisplatin(75 mg/m2) + Placebo d1, q21d (N=397)* 18 patients did not receive treatment *B12, folate, and dexamethasone given in both arms HNC = Head and neck cancer, PS = Performance Status

  33. Gesamtüberleben (ITT Population) ----- Pem + Cis median = 7.3 mos ___ Placebo + Cis median = 6.3 mos HR = 0.87 95% CI = (0.75, 1.02) P = 0.082 Survival Probability 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 Overall Survival (mos) Patients at risk: Pem + Cis 398 311 223 150 88 56 31 23 12 9 7 4 2 0 Placebo + Cis 397 299 197 115 72 42 25 16 12 8 5 2 1 0 Susan G. Urba, ESMO 2010

  34. PrädiktiveFaktorenfür das OS (ITT Population) Susan G. Urba, ESMO 2010

  35. Gesamtüberleben (PS 0-1 Population) ----- Pem + Cis median = 8.4 mos ___ Placebo + Cis median = 6.7 mos HR = 0.83 95% CI = (0.70, 0.98) P = 0.026 Interaction P = 0.034 Survival Probability 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 Overall Survival (mos) Patients at risk: Pem + Cis 347 282 213 144 85 54 30 23 12 9 7 4 2 0 Placebo + Cis 343 268 180 108 70 40 25 16 12 8 5 2 1 0 Susan G. Urba, ESMO 2010

  36. Subgroup Analyses: PS 0-1 Patients Summary of Overall survival Hazard ratio Age <50 (n=141) 0.80 Age ≥50 (n=549) 0.83 Female (n=91) 0.99 Male (n=599) 0.80 Caucasian (n=404) 0.84 Non-caucasian (n=289) 0.81 Prior surgery or radiotherapy (6 months) (n=138) 0.85 No prior surgery or radiotherapy (6 months) (n=552) 0.81 Primary site of disease: hypopharynx (n=104) 0.85 Larynx (n=174) 0.91 Oral cavity (n=230) 0.94 Oropharynx (n=169) 0.57 Previously treated for HNC (n=627) 0.81 Not previously treated for HNC (n=63) 1.08 Distant metastasis (n=406) 0.80 No distant metastasis (n=284) 0.87 Prior platinum (n=304) 0.71 No prior platinum (n=386) 0.95 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0 2.2 Hazard ratio [95% CI] Favors CP Favors C Urba S., ESMO 2010, # 1003O HNC: Head and neck cancer; C: cisplatin; P: pemetrexed

  37. Outcome of EGFR antibody trials in recurrent/metastatic head and neck cancer Posner M., ESMO 2010, # LBA26 and Abstract 10030 inviteddiscussant

  38. SPECTRUM-Studienachfolgende Therapie Posner M., ESMO 2010, # LBA26 and Abstract 10030 inviteddiscussant

  39. Fazitaus Phase III Studien 1st line:SPECTRUM und PMTX • Für Panitumumab (SPECTRUM-Studie) und Pemetrexed (PMTX) wurde der primäre Endpunkt, das Gesamtüberleben, nicht erreicht • Mögliche Gründe: • Studiendesign, unterschiedliche Studienpopulationen und Studienpraxis in teilnehmenden Ländern • Art und Dauer der nachfolgenden Therapie • Progressionsfreies ÜL (PFS) ist ein zunehmend akzeptierter Endpunkt bei Studien in der rezidivierten/metastasierten Situation • Es gibt ein Portfolio aktiver second-lineSubstanzen und damit verbundenes längeres Überleben • Ansprechraten sind hinweisend aber nicht entscheidend • Stratifizierung nach HPV-Status in zukünftigen Studien sinnvoll? ModifiziertnachPosnerM., ESMO 2010, # LBA26 and Abstract 10030 inviteddiscussant

  40. Palliative Therapie bei Patienten in reduziertem Allgemeinzustand • Carboplatin/Paclitaxel ± Cetuximab • In Abhängigkeit des Karnofsky-Index 3 wöchentlich oder wöchentlich • auch möglich bei reduzierter Nierenfunktion • Cisplatin/Paclitaxel hat ähnliche Wirksamkeit wie Cisplatin/5-FU, ist aber besser verträglich, hat weniger hämatologische Toxizität, Infektionen, Stomatitis, Diarrhoe... • Monotherapie mit MTX 40 mg/m2 wöchentlich • früherer Standard • cave: im Vergleich zu Docetaxel mono mehr Neutropenie, Anämie und Mukositis • Problematisch bei eingeschränkter Nierenfunktion und Ergüssen

  41. Erstlinienbehandlung ERBITUX + Paclitaxel: Safety Hitt et al., ASCO 2007 (Abstract No. 6012; updated information presented)

  42. First line bei Platinresistenz nach Radiochemotherapie ESMO 2010 Poster Präsentation, Rozzi et al., • Weekly regimen of paclitaxel-carboplatin-cetuximab as first-line chemotherapy in patients with platinum-resistant recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of head and neck (SSCHN): Results of a Phase II Study Medianes Alter: 61 Jahre (53-75 Jahre) Medianer ECOG PS: 1 (0-1) Mediane Zeit bis zum Rezidiv: 9.3 Monate (3-21 Monate) Patienten mit metastasierter Erkrankung: 14/33 (43%) Rozzi A. et al., ESMO 2010, # 1035P

  43. First line bei Platinresistenz nach Radiochemotherapie • Paclitaxel 80 mg/m2 d1,8,15 q28d • Carboplatin AUC2 D1,8,15 q28d • Cetuximab 250 mg/m2 wöchentlich (400 mg loading dose) Krankheitskontrollrate= 70% Medianes progressionsfreies ÜL: 6.4 Monate (1.4-11.3) Medianes Gesamtüberleben: 10.3 Monate (9.1-16.8) Rozzi A. et al., ESMO 2010, # 1035P

  44. Monotherapie-Aktivität neuer Substanzen bei rezidiviertem /metastasiertem SCCHN

  45. Afatinib bei Kopf-Hals-Tumoren Seiwert et al. ASCO und ESMO 2010

  46. Afatinib bei Kopf-Hals-Tumoren Seiwert et al. ASCO und ESMO 2010

  47. Afatinib bei Kopf-Hals-Tumoren

  48. Vorgehen in der Task Force Kopf-Hals-Tumore des UCCH Studien am UCCH nach Platin/Cetuximab Versagen: LUX Head and Neck; Afatinib versus MTX nach Platinversagen Sym004 Reo04: Carboplatin/Taxol ± Reolysin

  49. Zusammenfassung • Studien spiegeln häufig nicht die wirkliche Situation wieder • Die Patienten und die möglichen Therapieeingriffe unterscheiden sich sehr hinsichtlich: • Lokalrezidiv versus metastasierte Situation • Systemische Therapie versus mögliche lokale Therapieverfahren • Art und Abfolge der Zweit- und Drittlininetherapie • Allgemeinzustand, Tracheostoma, PEG-Sondenernährung, Nierenfunktion • Compliance • HPV, Nikotin etc. • ... • Individualisiertes Vorgehen notwendig

  50. Vielen Dank • Diskussion

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