Enfermedad relacionada a IgG4

1. Enfermedad relacionada a IgG4 Servicio de Clínica Médica Sección Reumatología Hospital Dr. J.M. Cullen Ateneo Interhospitalario Sociedad de Medicina Interna de Santa Fe 2013

2. Enfermedad relacionada a IgG4 • Entidad emergente de reciente descubrimiento. • Caracterizada por una REACCIÓN INFLAMATORIA, difusa o formando una masa única o múltiple. • Afecta glándulas exócrinas, ganglios linfáticos o tejidos extranodales. • Infiltrado linfoplasmocitario rico en células plasmáticas IgG4+, asociados a Fibroesclerosis y flebitis obliterativa que afecta a venas de pequeño y mediano calibre y que a menudo pero no siempre se acompaña de elevación de los niveles séricos de IgG4. • La entidad no fue reconocida hasta el año 2003 (Kamisawa et. al) cuando se descubrieron manifestaciones extrapancreáticas en pacientes diagnosticados de Pancreatitis autoinmune. • Ha sido descripta en numerosos organos diana: glándulas salivales, páncreas, riñón, vía biliar, tejidos periorbitarios, retroperitoneo, pulmones, aorta, meninges, próstata, tiroides, pericardio, piel.

3. IgG4 • Anticuerpo único en estructura y función. • Subclase mas pequeña de la IgG. 3 a 6% del total de la IgG serica. • VN: 1 a 135 mg/dl (M: 30 a 35 mg/dl) • Escasa variabilidad de concentración persona a persona

4. IgG4 • Características diferenciales con respecto al resto de las IgG. • No se une al complejo C1q y no puede activar la vía clásica del complemento. • Menor afinidad por los receptores de IgG, menor capacidad efectora. • Capacidad de intercambiar la mitad del anticuerpo (Fab), lo que le brinda capacidad de reconocer dos antigenos diferentes, pero funcionalmente monovalente. • Menor capacidad de formar inmunocomplejos

6. Fisiopatología • Se desconoce si el aumento de los niveles plasmáticos de IgG4 tiene un rol en la patogenia de la enfermedad, o si es solo un epifenómeno en respuesta a un estimulo primario desconocido.

7. Fisiopatología (cont.) • MECANISMOS INICIADORES. • Genéticos: Susceptibilidad en serotipos HLA. • Infecciosos: Infeccion por H. Pilory desencadenaría una respuesta autoinmune por mecanismo de mimetismo molecular. • Autoinmunes: Autoantígenos en fase de estudio, anticuerpos dirigidos a antigenos expresados en tejido pancreático, biliar o salival.

8. Fisiopatología • Desencadenamiento de una respuesta tipo Th-2 • Activación de linfocitos T reguladores. (aumento de TGF.b que estimula la fibrosis en los tejidos) • Producción de citocinas Th-2 : Interleuquinas 4, 5, 10, 12. 13 y 21. • Las Il 4 y 13 promueven la liberación de IgG4 y de IgE, mientras que las Il 5 y 10, 12 y 21 mantienen el equilibrio IgE/IgG4 a favor de IgG4. • La respuesta Th-2 también explica la eosinofilia y el aumento de IgE.

10. Nomenclaturas • Enfermedad autoinmune asociada a IgG4 • Fibrosis sistémica multifocal asociada a IgG4 • Enfermedad sistémica asociada a IgG4 • Esclerosis sistémica asociada a IgG4 • Enfermedad por Hiper IgG4 • Síndrome plasmocítico sistémico asociado a IgG4 (SIPS) • Síndrome linfoproliferativo multiorgánico asociado a IgG4 (MOLPS) • Enfermedad relacionada a IgG4 (2010)

11. IgG4-RD / Epidemiología • La mayoría de los datos provienen de Japón y de estudios sobre Pancreatitis autoinmune (AIP). De los escasos datos que se conocen se puede determinar. • 62 a 83% son hombres. • Edad: > 50 años. • Incidencia: O,8 /100000 habitantes. • 336 a 1300 nuevos casos por año.

12. IgG4-RD / Histopatología • El aumento de IgG4 en plasma y la presencia de células plasmáticas IgG4+ en los tejidos, ayudan al diagnóstico pero no son fundamentales. • La APARIENCIA HISTOLÓGICA es fundamental. • El subdiagnóstico es muy común debido al énfasis en detectar valores plasmáticos elevados de IgG4 o células plasmáticas IgG4+ en los tejidos.

13. 3 pilares en el Dx. Histopatológico… • INFILTRADO LINFOPLASMOCITARIO DENSO. • FIBROSIS RADIAL • FLEBITIS OBLITERATIVA • Existen otros hallazgos que pueden asociarse a IgG4-RD que son: • Flebitis sin obliteración. • Eosinófilos en el tejido estudiado

14. Infiltrado linfoplasmocitario denso. • Linfocitos pequeños (Linf. T predominantemente), distribuidos difusamente, y entremezclados con células plasmáticas

15. Fibrosis radial • Células fusiformes que se disponen radialmente desde un centro. Fibroblastos o miofibroblastos. Es un patrón difícil de detectar en muestras por punción.

16. Flebitis obliterativa • Se observan las luces venosas obliteradas por un infiltrado linfoplasmocítico. La obliteración parcial también es consistente con el diagnóstico.

17. IgG4-RD / Histopatología • La presencia de ARTERITIS no excluye el diagnóstico. Principalmente se observa el lesiones pancreáticas y pulmonares. • La arteritis es No-necrotizante con infiltrado linfoplasmocitario, con o sin obliteración de la luz. • La presencia de GRANULOMAS o de predominancia de INFILTRADOS NEUTROFILICOS no son compatibles con la enfermedad.

18. Inmunomarcación • Es un test fundamental para el diagnóstico. • Particularmente útil en los casos con IgG4 plasmatica normal. • Se requiere un aumento en el número de células IgG4 positivas, y también un cociente aumentado de células IgG4+/IgG+. • Células IgG4+ según los puntos de corte para cada órgano. • Cociente IgG4+/IgG+ > a 40%. (útil en casos con rto bajo) • Se aconseja que se seleccionen las áreas con mayor número de células IgG4+, se elabore la media de 3 campos y se tomen en cuenta los puntos de corte para cada órgano.

20. Diag. Histológico. • Dg. altamente sugestivo de IgG4-RD: - 2 de los 3 criterios histológicos ( a excepción de glándula lagrimal) + numero requerido de células/cap según el tejido. • Dg. Probable de IgG4-RD: • 1 criterio histológico + numero requerido de rto celular. • Biopsias por punción donde no se encuentra representado el cuadro histológico completo. • Enfermedad meníngea o cutánea. (información limitada) Estos pacientes requieren mayores datos para el diagnóstico como por ejemplo: IgG4 > 135 mg/dl o la demostración de la afección de otro órgano por estudio imagenológico o patológico. • Datos insuficientes para el Dg.

21. Histopatología Numerosas enfermedades pueden presentar células IgG4+. • Enfermedades inflamatorias: Colangitis esclerosante primaria, vasculitis asociada ANCA, AR, EII, Enfermedad de Rosaid Dorfman, Gastritis cronica atrofica. (no presentan la histología típica) • Linfoma marginal, folicular y angioinmunoblastico. (CD20+, Linf.B) • Neoplasias biliopancreáticas. Generalmente no se asocian a la histología típica de la enfermedad.

22. IgG4-RD / CLÍNICA • Afección focal o multiorgánica. • Sincrónica o metacrónica. • Es frecuente el diagnóstico casual. • Antecedentes personales de asma, atopía, eccema o eosinofilia. • CURSO SUBAGUDO, con escasa afección del estado general, y la fiebre y perdida de peso son infrecuentes. • Existen casos de curso agudo y FALLO MULTIORGÁNICO aunque no son la norma. (principalmente a nivel hepatobiliopancreatico)

23. Numerosas enfermedades ya conocidas forman parte o podrían formar parte de la Enfermedad relacionada a IgG4…

24. Sialoadenitis asociada a IgG4 • Enfermedad de Mikulicz. • Tumor de Kuttner (sialoadenitis crónica esclerosante) • Muchos casos previamente diagnosticados como una de estas entidades entran en el espectro de la IgG4-RD.

25. Sialoadenitis Crónica Esclerosante • Conocida clásicamente como Tumor de Kuttner. • Hombres > 50 años. (estudios japoneses han demostrado una leve predominancia femenina) • CLINICA: tumefacción bilateral o unilateral de las glándulas submandibulares preferentemente. (tb puede afectar parótidas) • En el 50% de los casos se encontró aumento de IgG4 en plasma. • AP: Infiltrado linfoplasmocitario, atrofia acinar, flebitis obliterativa, y fibrosis interlobular. • Apariencia similar a AIP tipo 1. Es significativamente diferente a formas de sialolitiasis y sialoadenitis. • >50 cel./cap y un IgG4/IgG > 50%.

26. E. De Mikulicz y Sialoadenitis asociada a IgG4 • Aumento de tamaño persistente (>3 meses), simétrico de al menos dos glándulas: lagrimal, parotida o submandibular. • Se requiere excluir casos secundarios a Linfoma o Sarcoidosis. • Afecta a hombres predominantemente de edad > 50 años. • En la mayoría de los casos presenta aumento de IgG4. (1000 mg/dl aprox.) • IgG4/IgG : 40% aproximadamente. • Presenta menos fibrosis y flebitis obliterativa que la Sialoadenitis crónica esclerosante.

27. Edad: 40 – 60 años. Hombres Inflamación persistente Leve a Moderada sequedad Leve a moderada disfunción de secreciones salivares. ANA negativos. Anti Ro y Anti La negativos IgG4 elevado Infiltrado linfoplasm. Cel. Plasm. IgG4 + Excelente respuesta a CTC y Rituximab. Edad: 40 – 60 años Mujeres Inflamación recurrente Moderada a severa sequedad Moderada a severa disfunción de glándulas salivares ANA positivos Anti Ro y Anti La + (30-70%) IgG4 normal Infiltrado linfocitario Cel. Plasm. IgG4 – No responde a CTC y Rituximab. IgG4-RDSjogren

28. Dacrioadenitis esclerosante primaria. (difusa) Pseudotumor inflamatorio orbitario. (masa) Patología orbitaria relacionada a IgG4

29. Afección Pancreática (AIP) • AFECCION MAS FRECUENTE DE LA ENFERMEDAD • Tipo 1: Asociada a IgG4 (infiltrado linfoplasmocitario) • Tipo 2: no asociada a IgG4 (infiltrado neutrofílico) • Aumento de tamaño del páncreas • Hipergammaglobulinemia, • ANA + o FR + • Fibrosis, flebitis obliterativa. • Células plasmáticas IgG4 +. • Buena respuesta al tratamiento con CTC.

30. Afección biliar • La COLANGITIS ASOCIADA a IgG4 es la segunda manifestación mas frecuente de la enfermedad. • Ictericia obstructiva, perdida de peso y dolor abdominal. • Estenosis de vía biliar proximal o intrahepática en pacientes con masa pancreática, estenosis biliar multifocal con resolución espontánea. • DD: colangiocarcinoma, colangitis esclerosante 1º y cáncer de páncreas. • No presenta características distintivas en las imágenes. • Típicamente tienen buena respuesta al tratamiento con glucocorticoides. • COLECISTITIS LINFOPLASMOCÍTICA ALITIÁSICA

31. Afección hepática • 5 patrones de afección hepática: - Inflamación portal con o sin hepatitis, - Esclerosis de los conductos biliares, - Esclerosis portal, - Hepatitis lobular y - Colestasis canalicular. • Similar a la HAI, pero con células IgG4+ y anticuerpos negativos.

32. Afección linfática • La linfadenopatía generalizada o localizada a un órgano afectado adyacente se encuentra en el 80% de los casos de la IgG4-RD. • La linfadenopatía puede ser el único componente de la enfermedad. • No se suele acompañar de síntomas sistémicos. • Típicamente se acompaña de Hipergammaglobulinemia, IgG4 aumentada, IgE aumentada. • Generalmente informada como “Hiperplasia folicular reactiva”

33. Afección linfática 5 variantes histológicas • Tipo I: similar a la enfermedad de Castleman. • Tipo II: hiperplasia reactiva folicular. • Tipo III: plasmocitosis e inmunoblastosis interfolicular. • Tipo IV: transformación progresiva de los centros germinales. • Tipo V: seudotumor inflamatorio

34. Marcada predileccion por hombres. Buen estado general, sin sintomas sistémicos, sin hepatoesplenomegalia. Usualmente sin citopenia, aumento de IgG e IgE. Histología variable Células IgG4+ Curso clínico benigno, buena respuesta a CTC. Leve predilección por hombres, con síntomas sistémicos, hepatoesplenomegalia. Serositis común. Anemia, trombocitopenia, hipoalbuminemia, aumento de todas las clases de Ig. Il-6 elevada. VIH, VHH-8. Folículos linfoides prominentes, cambios hiperplásicos. No IgG4+. Prolif vascular. Mortalidad significativa. IgG4 Castleman

35. Afección Gastrointestinal • Suele ser subclínica. • Se ha descripto afección colónica y gástrica. • Se ha descripto mayor incidencia de infiltrado linfoplasmocitario difuso y aumento del IgG4/IgG en pacientes con AIP que en aquellos pacientes con Gastritis cronica activa causada por H.pilory o AINES.

36. Retroperitoneo y Mesenterio • Una parte de los casos de Fibrosis Retroperitoneal pueden corresponder a la IgG4-RD. • Se han descripto casos de FRP con aumento de IgG4 plasmática, células IgG4+, y con excelente respuesta al tratamiento con CTC. • En los casos en los que no se encuentra el Infiltrado Linfoplasmocitario, podría corresponder a estadios avanzados de la enfermedad donde predomina la fibrosis y son resistentes al tratamiento. • La mesenteritis y mediastinitis esclerosante se asociaron tambien a la IgG4-RD

37. Afección aórtica • Aortitis torácica o abdominal. • Generalmente asociada a FRP. • Se sugiere la clasificación de los Aneurismas inflamatorios de aorta en asociados o no a IgG4. • Buena respuesta a GCTC y Rituximab.

38. Afección tiroidea • 2 variantes de afección: - Tiroiditis de Riedel - Variante fibrosa de la Tiroiditis de Hashimoto. • Se describió un aumento en la incidencia de hipotiroidismo en pacientes con AIP e IgG4-RD.

39. Afección cutánea • Papulas o placas eritematosas, de localización cefálica. • Infiltrado linfoplasmocítico subcutáneo asociado a células IgG4+ y fibrosis estromal. • Las características de los casos reportados son consistentes con la descripción histopatológica del pseudolinfoma cutáneo.

40. Afección pleuropulmonar. • Se manifiesta como nódulos pulmonares asintomáticos o consolidaciones detectadas por técnicas de imagen. • Algunos pacientes presentan disnea, tos, derrame pleural o dolor toráxico. • Hay casos reportados de Pseudotumores inflamatorios pulmonares y neumonía intersticial en pacientes con AIP. • Existen 4 patrones de afección pulmonar: • Nodular sólido • Broncovascular • Alveolar intersticial (panalización, vidrio esmerilado, bronquiectasias) • Lesiones redondeadas en vidrio esmerilado

41. Afección renal • TUMORES PSEUDOINFLAMATORIOS RENALES • Proteinuria, hematuria, AFR. • AP: Nefritis tubulointersticial hipocomplementemica por infiltrados linfoplasmocitarios asociados a fibrosis instersticial. • Los casos reportados presentaron IgG4 aumentada y manifestaciones extrarrenales de IgG4-RD. • No es común el depósito de inmunocomplejos. • Reportes ocasionales de Nefropatía membranosa con depósito de ICs.

42. Otros órganos afectados • Afección mamaria: Mastitis esclerosante asociada a IgG4, pseudotumores inflamatorios de la mama uni o bilaterales. • Afección craneal: Hipofisitis, Paquimeningitis asociada a IgG4. • Afección prostática. • Afección articular: Infiltrado linfoplasmocitario en Sinovial. • Afección pericárdica: Pericaditis constrictiva.

43. Analítica • Aumento de VES y PCR. • AEC o Anemia Hemolítica. • ANA +, Anti-Ro y Anti-La negativos. • FR positivo. • Hipergammaglobulinemia policlonal. • Aumento de IgG y/o IgE. • IgG4 > 135 mg/dl: - 1/3 de los casos es normal. - Poca especificidad (Parasitos, Dermatitis atópica, Pénfigo Vulgar, cáncer de páncreas) - No se eleva en LES, AR, Sjogren o PM - Los valores se correlacionan con la actividad y numero de órganos afectados.

46. Criterios Diagnósticos 1- Presencia de inflamación característica difusa o localizada o bien formando masas en uno o varios órganos a la exploración 2- IgG4 sérica elevada (> 135 mg/dl) 3- Hallazgo histopatológico de: • a) Infiltrado linfoplasmocitario marcado y fibrosis • b) Infiltrado de células plasmáticas IgG4+: ratio IgG4/IgG > 40% y más de 10 células IgG4+ por campo de gran aumento Definida: 1 + 2 + 3 Probable: 1 + 3 Posible: 1 + 2 Deben aplicarse los criterios específicos para afectación de órganos específicos (páncreas, Mickulicz, riñón) y efectuarse el diagnóstico diferencial con tumores y otras enfermedades específicas de cada localización

47. Tratamiento • Ajustado a las características clínicas del paciente. • Afección de órgano vital: tratamiento agresivo. • En casos como la linfadenopatía (asintomática, indolente) el tratamiento puede postergarse o realizar seguimiento clínico. • Estudio retrospectivo multicéntrico (Kamisawa et.al 2009) demostró que la tasa de remisión en el grupo tratado con esteroides vs. Grupo control fue significativamente superior. (98% vs 74% - p<0,001)

48. Tratamiento • GLUCOCORTICOIDES: primer línea de tratamiento. Prednisona a dosis de 0,6 mg/k/dia por 2 a 4 meses, con descenso paulatino de la dosis hasta alcanzar una dosis de 5 mg/dia a los 3 a 6 meses y de 2,5 a 5 mg/dia a los 3 años. • Otras alternativas son el mantenimiento crónico del tratamiento esteroide o su suspensión total en un período de 3 meses.

49. Tratamiento (cont.) • Las recaídas son frecuentes. (50% a los dos años del diagnóstico) • Azatioprina, Micofenolato, Metotrexate han sido propuestas como drogas de mantenimiento luego de la remisión inducida por CTC pero su eficacia no ha sido debidamente comprobada. • Para pacientes con recurrencia de enfermedad la terapia de elección es RITUXIMAB, que ha demostrado una disminución de los niveles de IgG4 y mejoría clínica.

50. 10 pacientes con IgG4-RD tratados con Rituximab (2 dosis de 1000 mg cada 15 dias). • Efectividad medida en capacidad de abandonar corticoides, abandono de DMARDS, Dosaje de IgG4 y estudios de imagen. • 9 de 10 pacientes demostraron mejoria dentro del mes de realizado el tratamiento. • Descensos significativos de IgG se vieron solo con la subclase IgG4. • 4 pacientes fueron re-tratados a los 6 meses por recurrencia de síntomas o aumento de los niveles de IgG4.