DIABETES MELLITUS TIPO 2 Prof. Liza Negreiros

1. UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIROFACULDADE DE MEDICINADISCIPLINA DE ENDOCRINOLOGIACampus Macaé DIABETES MELLITUS TIPO 2 Prof. Liza Negreiros

2. Conceito • Distúrbio heterogêneo: - diferentes graus de resistência ainsulina - secreção inadequada de insulina - produção aumentada de glicose

3. 1 - História familiar de diabetes 2 - Obesidade (IMC > ou = 25 kg/m²) 3 - Sedentarismo 4 - Hipertensão (PA > ou = 140/90 mmhg) 5 - HDL < ou = 35 mg/dl e/ou triglicerídeo > ou = 250 mg/dl 6 - História de doença vascular 7 - Sínd. dos ovários policísticos 8 - História de diabetes gestacional 9 - Cintura abdominal > 88 cm em mulher e > 102 cm em homem Fatores de riscopara DM tipo 2

4. Considerações genéticas • Doença poligênica. • Principais genes envolvidos: gene da insulina, PPAR-gama, canal de K+ ATP- sensível e calpaína 10. • Manifestação da doença = suscetibilidade genética + fatores ambientais (obesidade / sedentarismo)

5. Octeto do DeFronzoR, Diabetes, 2009

6. Fisiopatologia • Resistência a insulina: • ↓ ação da insulina nos tecidos-alvo • defeito na sinalização intracelular • obesidade

7. Fisiopatologia • Uma dada concentração de insulina (endógena ou exógena) não consegue produzir os resultados esperados. • Músculo esquelético: menor captação e utilização da glicose. • Tecido adiposo: menor inibição da lipólise. • Fígado: menor inibição da gliconeogênese, ocasionando maior produção hepática de glicose.

8. Fisiopatologia 2) Comprometimento da secreção de insulina: • Defeito genético relacionado as ilhotas pancreáticas • Ambiente metabólico / toxicidade: - glicotoxicidade - lipotoxicidade

9. Fisiopatologia 2) Comprometimento da secreção de insulina: • Fases iniciais: hipossensibilidade das células beta a glicose, devido a menor expressão do canal de glicose GLUT 2 na membrana; • Resposta sub-normal na secreção de insulina pós-prandial ( hiperglicemia pós-prandial); • Deficiência de incretinas; • Destruição das células beta: a medida em que a resistência insulínica progride, forçando a célula beta a sintetizar mais insulina, ocorre acúmulo intracelular de amilina.

11. Quadro clínico • Hiperglicemia assintomática • Poliúria, polidpsia, nictúria • Nefropatia, neuropatia, retinopatia, ACV • Obesidade, HAS, dislipidemia

12. Tratamento • Não – farmacológico: - controle dos fatores de risco - dieta - atividade física

13. Metformina Não tem efeito direto sobre as céls. beta e leva a redução da glicemia através dos seguintes mecanismos: 1) Inibição da neoglicogênese (responsável por 75% da sua ação anti-hiperglicêmica); 2) Melhora da sensibilidade periférica a insulina (leva a redução da insulinemia); 3) Redução do turnover de glicose no leito esplâncnico;

14. Metformina • Induz melhora do perfil lipídico, caracterizada por redução dos triglicerídeos e do LDL, enquanto os níveis de HDL não se alteram . • Não é metabolizada pelo fígado, sendo excretada intacta na urina. Essa excreção está diminuída em pacientes com insuficiência renal. • Deve ser administrada com alimentos. Iniciar: 500mg após o jantar e aumentar em 1 semana p/ 500mg após o café e o jantar ou 850mg após o jantar. Os ajustes da droga devem ser graduais, de preferência a cada 10-15 dias, para minimizar os efeitos colaterais, até que se consiga um controle glicêmico adequado ou se chegue a dose máxima, que é de 2,5g/dia (1-3 tomadas). Geralmente não se observam benefícios adicionais quando de usam doses >2000mg/dia.

15. Metformina: efeitos adversos • Gastrointestinais: gosto metálico, anorexia, náuseas, distensão abdominal e diarréia, os quais tendem a desaparecer com a continuação do tratamento. Para minimizá-los, a droga deve ser ingerida com as refeições e a dose deve ser aumentada lentamente. • Acidose láctica: efeito colateral grave, porém é muito raro, desde que as suas contra-indicações sejam respeitadas. Quase sempre ocorre na presença de disf. renal ( acúmulo da droga) ou doenças que predisponham à acidose láctica como: disf. renal , doenças hepáticas crônicas, DPOC, fase aguda de IAM, septicemia, alcoólatras ou histórico de acidose láctea. • Deficiência de vitamina B12( redução da absorção no íleo distal). Níveis subnormais só são observados em 10% dos pacientes.

16. Metformina: contra-indicações • Pacientes com propensão ao desenvolvimento de acidose láctica. • ICC sintomática que necessite de tratamento farmacológico; • Doença hepática crônica (transaminases acima de 3x o limite da normalidade); • Disfunção renal: clearancede creatinina abaixo de 70 ml/minuto ou creatinina sérica acima de 1,4 mg/dl em mulheres e 1,5 mg/dl em homens. Valores de creatinina acima desses limites são contra-indicações absolutas ao uso da metformina.

17. Metformina: descontinuação transitória • Cirurgias; • Exames contrastados; • Admissão hospitalar por doença severa; • Suspender 48 horas antes e reintroduzir 48 horas após a realização de exames contrastados. Deve ser suspensa temporariamente antes de cirurgias. • INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA: A cimetidina pode elevar os níveis plasmáticos da metformina em até 40%.

18. Ação da metformina  apetite e  saciedade Redução da Ingesta de CHO Redução da absorção intestinal de glicose Carboidrato Tubo digestivo Enzimas digestivas Pâncreas Glicemia Metformina suprime a produção hepática de glicose  Gliconeogênese e a Glicogenólise Insulina Tecido adiposo Aumenta a captação de glicose Muscle Fígado

19. Associações TZDs INSULINA METFORMINA GLINIDAS SULFAS ACARBOSE GLP-1 IDDP-4

20. Sulfoniluréias • Estimulam a secreção pancreática de insulina. • Elas se ligam a um receptor específico (subunidade SUR) nos canais de K ATP-dependentes (K-ATP), presentes nas células beta e em outros tecidos. • Bloqueia o canal de K, o que promove influxo de Ca, estimulando a degranulação (fecha o canal de K ATP-dependente e abre os canais de cálcio). As sulfoniluréias causam fechamento desses canais através da subunidade Kir, e assim desencadeiam a despolarização. O influxo de Ca secundário à despolarização causa liberação de insulina. • Estas drogas estimulam a secreção, mas não a síntese de insulina e requerem, portanto, células beta funcionantes para que possam atuar. • Não há restauração da primeira fase de liberação, mas sim exagero da segunda fase. • São metabolizadas pelo fígado.

21. Sulfoniluréias: primeira geração • Tolbutamida e Clorpropamida (Diabinese - comp. 250mg-1-2x/dia). • Clorpropamidaé rapidamente absorvida e metabolizada pelo fígado a produtos que retêm atividade hipoglicêmica. Isso explica a sua longa duração de ação: até 60 horas. 30% da droga é excretada pelo rim, por isso não deve ser utilizada em pac. c/ insuf. renal. • Efeitos adversos: efeito dissulfiram (rubor facial, sudorese e náuseas), hiponatremia (principalmente se estiver usando tiazídicos) e aumento da PA sistólica.

22. Sulfoniluréias: segunda geração • A diferença é que a maior potência permite o uso em doses mais baixas. Não há diferença quanto ao efeito: todas elas reduzem a glicemia em 20%, possuindo um teto da dose, acima do qual não há acréscimo do efeito. • 20-30% apresentam falência primária. • Pode haver falência secundária (4% ao ano. Após 10 anos aproximadamente 50% dos pacientes precisarão usar insulina).

23. Sulfoniluréias: efeitos adversos • Hipoglicemia: é o mais comum e mais importante, sendo mais observado com a clorpropamidae glibenclamida. Os fatores predisponentes são: idade avançada, redução ou omissão de uma refeição, atividade física excessiva, idade avançada, algumas doenças associadas (doença renal, hepática ou cardiovascular, hipotireoidismo, insuficiência adrenal).; • Erupção cutânea; • Ganho de peso; • Retenção hídrica e hiponatremia: são efeitos exclusivos da clorpropamida. • Efeito antabuse-símile: 10-15% dos pacientes que ingerem SFUs e álcool concomitantemente. Causa rubor facial, tonteiras, taquicardia e cefaléia;

24. Inibidores da alfaglicosidase • Inibem competitivamente as alfa-glucosidases intestinais, enzimas que degradam carboidratos complexos em açúcares simples, diminuindo a absorção do carboidrato ingerido. • Em conseqüência da inibição desses sistemas enzimáticos, lentificam a absorção intestinal de glicose. • Por este motivo, essas drogas são mais eficientes em reduzir a glicemia pós-prandial.

25. Inibidores da alfaglicosidase: efeitos adversos e contra-indicações • Efeitos adversos: - Diarréia; - Flatulência; - Elevação das enzimas hepáticas. • Contra-indicações: - Distúrbios gastrointestinais: transtornos crônicos da digestão e da absorção intestinal, doença inflamatória intestinal, ulceração do colon, obstrução intestinal; - Gestação e lactação; -Grave insuficiência hepática ou renal (creatinina >2mg/dl).

26. Glinidas: repaglinida e nateglinida • São secretagogos da insulina de curta duração. • Estimulam a secreção de insulina durante o período das refeições, reduzindo a hiperglicemia pós-prandial. • Como as sulfoniluréias, as meglitinidas aumentam a secreção de insulina, através do fechamento dos canais de K nas membranas das células beta. Contudo, atuam na subunidade reguladora SUR desses canais em sítios de ligação distintos daqueles das sulfoniluréias. • Em contraste com as sulfoniluréias, as glinidas são rapidamente absorvidas, com concentrações máximas ocorrendo dentro de 1 hora e são rapidamente eliminadas (meia-vida < 1 hora). • Têm, portanto, maior eficácia sobre a glicemia pós-prandial do que sobre a glicemia de jejum. • Boa opção para pacientes que ainda apresentam uma boa função residual da célula beta.

27. Glitazonas • Atuam como sensibilizadoras da insulina (assim como a metformina), aumentando o efeito periférico da insulina, porém agindo muito mais no estímulo a captação celular periférica de glicose pelo músculo esquelético do que no bloqueio da gliconeogênese hepática. • Agem ligando-se aos receptores PPAR-gama (peroximeproliferatoractivated receptor). Está localizado nos núcleos das células sensíveis à insulina. Esses receptores estão expressos, sobretudo no tecido adiposo, onde eles regulam genes envolvidos na diferenciação do adipócito, captação e armazenamento dos ácidos graxos, além da captação de glicose. Eles também estimulam a lipólise intravascular. • Reduzem a glicemia de jejum e pós-prandial, a insulina plasmática e as concentrações de AGL, com isso aumentam a sensibilidade insulínica no fígado, músculo e tecido adiposo.

28. Glitazonas: efeitos adversos e contra-indicações Efeitos adversos: • Ganho de peso: em geral é modesto, mas em alguns pacientes é suficiente para suspensão da medicação. É um efeito dose-dependente. • Edema: resultante da retenção hídrica e da expansão do volume plasmático. • Hepatotoxidade: principalmente com a Troglitazona que já foi retirada do mercado; As transaminases séricas devem ser dosadas em todos os pacientes antes do início do tratamento, depois bimensalmente por um ano. Após um ano de tratamento, mensurar periodicamente. Devem ser suspensas no caso das alterações nas transaminases serem superiores a 3 vezes o LSN. Icterícia também indica suspensão da droga. • Anemia diluicional: ocorre nas primeiras 4-12 semanas de tratamento e depois se estabiliza. A diminuição do hematócrito pode chegar a 2,5%. Contra-indicações: • Hepatopatas; • Alcoólatras; • ICC classe III e IV; • DM tipo 1; • Gestantes, lactação;

29. Incretinas • Os dois principais hormônios incretinas são o polipeptídeo inibitório gástrico (GIP) e o peptídio tipo glucagon 1 (GLP-1). • Existe alguma homologia na seqüência de aminoácidos entre esses peptídeos e o glucagon. • Principal característica: aumento da secreção de insulina mediada por nutrientes. Sob a influência dos nutrientes, peptídeos secretados pelo tubo digestivo aumentam a secreção de insulina, o que não ocorre quando a glicose é injetada. Desta forma, facilitam a captação e o armazenamento de glicose pelos músculos e outros tecidos. • São rapidamente metabolizados pela enzima dipeptil-peptidase 4 (DPP-4)

30. GLP - 1 secretado após Reduz a carga sobre a célula beta a ingestão de alimento Melhora a Função da célula beta Efeitos do GLP-1 em Humanos Promove saciedade e reduz o apetite Célula Alfa: Reduz a Secreção de glucagon pós-prandial Fígado: ↓ glucagon reduz a saída glicêmica hepática Células Beta:Melhoram a secreção de insulina dependente de glicemia Estômago: Ajuda a regular o esvaziamento gástrico Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520.; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422.; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.; Adapted from Drucker DJ. Diabetes.1998;47:159-169.

31. GLP-1: Potencial Terapêutico no DM2

32. GLP-1 aumenta a insulina e reduz o glucagon, reduzindo os níveis glicêmicos 300 15 20 * 200 * 10 Glicose (mmol/L) * * * Insulina (pmol/L) Glucagon (pmol/L) 10 * * * * * * * * 100 5 * * * * * * 0 0 0 -30 0 60 120 180 240 -30 0 60 120 180 240 -30 0 60 120 180 240 Tempo (min) Tempo (min) Tempo (min) Placebo GLP-1 humano Média (SE); n=10; *p<0,05.Nauck et al.Diabetologia 1993;36:741–4

33. Análogos do GLP-1 EXENATIDE: • É um peptídeo de 39 aminoácidos estruturalmente idêntico à exendina-4 (peptídeo isolado da saliva do monstro de gila) que compartilha muitas propriedades do GLP-1. • É 53% homóloga ao GLP-1 natural e possui maior potência farmacológica. • É rapidamente absorvida após injeção subcutânea e liga-se ao receptor do GLP-1 com afinidade similar à do GLP-1. No entanto é resistente à inativação pela DPP-IV. • É uma injeção administrada duas vezes ao dia, no almoço e no jantar. Suas moléculas ficam circulando no organismo e só entram em ação quando a glicemia se eleva. • É necessário ajustar a dose da sulfoniluréia quando se usa junto a exenatida. • As náuseas ocorrem geralmente nas primeiras oito semanas de tratamento, declinando em seguida. Começar com 5µg duas vezes ao dia e após 30 dias mudar para a dose total de 10µg duas vezes ao dia.

34. Análogos do GLP-1 LIRAGLUTIDA • Análogo acilado do GLP-1 de ação prolongada. As modificações estruturais tornaram o GLP-1 resistente à DPP-IV e incluem um componente de ácido graxo que permite a ligação não covalente à albumina. Essa última propriedade amplia a meia-vida da liraglutida na circulação e seu perfil farmacocinético, permitindo assim a administração uma vez ao dia. • Náuseas, vômitos e diarréia são efeitos colaterais conhecidos dos agonistas do receptor de GLP-1. Para ameniza-los, é melhor titular a dose: começar com 0,6mg/dia, até 1,2mg/dia e depois 1,8mg/dia

35. Inibidores da dipeptil peptidase IV • Os inibidores da DPP-4 prolongam a sobrevida das incretinas biologicamente ativas, e portanto, aumentam as ações biológicas reguladoras da glicemia. • Vildagliptina/ Sitagliptina/ Saxagliptina/ Linagliptina/ Alogliptina.

36. Combinação de medicamentos • Atuar em sistemas diferentes • Efeito aditivo • Efeito potencializador • Doses menores • Contrabalançar efeitos adversos

37. IniciandoInsulinaem DM2 • O médicodevepensarnestaopção! • Convencer o paciente a iniciar a insulinização • Selecionar o tipo e o sistema de aplicação da insulina • Simplificar o esquemainicial • Simplificar o protocolo de ajuste de doses • Manter (quandoindicado) o hipoglicemiante oral Riddle MC. J Clin Endocrinol Metab. February 2008, 93(2):372–374

38. Insulinoterapia • Indicações: - magros ou com perda ponderal - doença renal / hepática - hospitalizados - hiperglicemia grave - falência terapêutica

39. Como insulinizamos o paciente com DM2? Insulina basal umavezaodia Premisturaumavezaodia Premisturaduasvezesaodia Insulina prandial Basal bolus com múltiplas doses