Hipercalcemias Prof. Liza Negreiros

1. UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIROFACULDADE DE MEDICINADISCIPLINA DE ENDOCRINOLOGIACampus Macaé Hipercalcemias Prof. Liza Negreiros

2. CÁLCIO • 99% no osso • 1% circulante: - ligado a albumina • sob a forma livre (Ca iônico): 40-50% • ligado a ânions inorgânicos • Cálcio sérico corrigido: Cálcio total + [4-albumina]

3. CÁLCIO • Funções: • estrutura óssea - mineralização óssea • modificação da permeabilidade e características das membranas celulares • diminui a excitabilidade neuromuscular • “segundo mensageiro” - semelhante ao AMP cíclico

4. PTH • Hormônio peptídico com 84 AA, cujo gene está localizado no braço curto do cromossoma 11. • Produzido e armazenado pelas paratireóides. • Provém de uma molécula precursora: pré-pró-PTH (115AA) , cuja clivagem origina PTH e pró-PTH (90AA). • A região amino-terminal é a biologicamente ativa. • Age através de receptores de membrana específicos presentes nos osteoblastos e nas cels. tubulares renais. Por intermédio da proteína Gs, a ligação do hormônio ao seu receptor estimula a adenilciclase, com consequente geração de cAMP. O resultado é a estimulação de diversas reações de fosforilação, responsáveis pelo efeito hormonal.

5. O principal estímulo para a síntese e liberação do PTH é a queda dos níveis séricos do cálcio ionizado. • Função: Manter os níveis de Ca e P séricos dentro da normalidade através: • do aumento da reabsorção óssea - Ca, • do aumento da reabsorção tubular renal de Ca • da diminuição da reabsorção renal de bicarbonato e aumento da excreção renal de P • do aumento da absorção intestinal de Ca: efeito indireto. Estimula a 1αhidroxilase. Ativa a vitamina D.

6. FÓSFORO • 1% circulante • 99% intracelular (80% deste no osso) • Seu metabolismo é regulado principalmente pela excreção renal. • Funções: • estrutura óssea • estrutura de membranas, RNAs • ativação de receptores hormonais através de ptnasfosforiladas, RNAs • ação no metabolismo CH, ação nos músculos e SNC - fosfatos • armazenamento de energia (ATP, ADP)

7. FÓSFORO • Fósforo baixo: aumenta a 1,25(OH)2D que estimula a absorção intestinal de Ca e P e aumenta a reabsorção óssea. • A regulação da produção da 1,25 (OH)2D3 é feita pelo cálcio. Cálcio baixo estimula o PTH, que estimula a transformação de 25(OH)2D em 1,25 (OH)2D. Esta faz feedback negativo diminuindo a secreção do PTH, consequentemente diminuindo a fosfatúria. • O PTH participa do controle de fósforo, promovendo a fosfatúria, através da inibição do co-transportador de Na e P (NaPT2), responsável pela reabsorção tubular renal de fósforo (RTP).

8. MAGNÉSIO • 66% encontra-se no osso • 32% intracelular e 2% no extracelular. • 65-85% circula ligado a proteínas • Funções: • Facilitador da absorção e ação do Ca • Estimula a liberação do PTH Na hipomagnesemia crônica grave há redução na secreção do PTH, provavelmente porque a redução intracelular deste cátion interfere na secreção e nas respostas periféricas ao PTH.

9. VITAMINA D • Origem • endógena - 7-dihidroxicolesterol (vitamina D3-colecalciferol) • exógena – dieta (vitamina D2- ergocalciferol) • pele - principal reserva de 7-dihidrocolesterol (= pró-vitamina D3)  convertida em colecalciferol pelos raios ultra-violetahidroxilação na posição 25, no fígado (= 25-hidroxicolecalciferol ou calcidiol) hidroxilação na posição 1, no rim, por ação do PTH (= 1,25-dihidroxicolecalciferol ou calcitriol).

10. VITAMINA D

11. Vitamina D

12. Funções: • estimula absorção intestinal de Ca e P • mobiliza Ca e P da matriz mineralizada • inibe a secreção e síntese do PTH • Fatores interferentes: • Dieta inadequada • síndrome disabsortiva • doenças do parênquima hepático e/ou renal • deficiência enzimática

13. Causas de hipercalcemia mediadas pelo PTH • Hiperparatireoidismoprimário: - Adenoma: 80-95% casos. - Hiperplasia - Lipoadenoma - Carcinoma: <1-2% dos casos. - Cisto • Hiperparatireoidismosecundário • Hiperparatireoidismoterciário

14. Hiperparatireoidismo primário • Causa mais comum de hipercalcemia diagnosticada ambulatorialmente. • Faixa etária: 45-60 anos. • Predomina no sexo feminino. • Rara na infância. • Fatores relacionados ao aparecimento da forma esporádica: • Irradiação da cabeça e pescoço • Uso do lítio (5%)

15. Hiperparatireoidismo primário • Etiologia: • O oncogeneciclina D1 (PRAD1) está exageradamente expresso em 20-40% dos casos de adenomas e em uma proporção ainda maior de carcinomas. Há um aumento na transcrição de múltiplos genes necessários para a síntese do DNA e progressão do ciclo celular. • Gene HRPT2: supressor tumoral que codifica a proteína parafibromina. Mutações são encontradas em 20% dos casos de carcinomas e na maioria dos pacientes com hiperparatireoidismo- tumor de mandíbula.

16. Adenomas • Podem ser duplos (3-12%) e estar localizados ectopicamente na tireóide, no mediastino ou no ângulo da mandíbula. Raramente cursam sem hiperpara. • Doença em múltiplas glândulas representa o achado usual em indivíduos com as síndromes de hiperparafamiliar (10% dos casos).

17. Hiperparatireoidismo primário familiar • MEN-1 e tipo 2A; • Síndrome de hiperparatireoidismo-tumor de mandíbula; • Hipercalcemiahipocalciúrica familiar; • Hipercalcemia e hipercalciúria familiar; • Hiperparatireoidismo familiar isolado.

18. Hiperparatireoidismo primário familiar • MEN 1: hiperparaprimário, tumor de ilhotas pancreáticas e tumor hipofisário. • MEN 2A: Hiperpara, feocromocitoma e CMT. • Sd. de hiperparatireoidismo-tumor de mandíbula: - Mutações no gene HRPT2. - Padrão autossômico dominante. - Tumores das paratireóides e fibromas ossificantes da mandíbula. • O adenoma é mais comum que a hiperplasia (ao contrário das outras síndromes herdadas). • Hipercalcemia na infância e na adolescência. -Outras manifestações: lesões renais como tumor de Wilms, rins policísticos e hamartomas. - Risco aumentado para carcinomas (até 15% dos casos).

19. Hipercalcemiahipocalciúrica familiar (hipercalcemia benigna familiar): - Autossômica dominante; Mutações inativadoras no gene que codifica o receptor sensor de cálcio. • Mutações diminuem a capacidade do sensor ligar-se ao cálcio e os receptores mutantes funcionam como se os níveis do cálcio no sangue estivessem baixos. Há estímulo para a secreção do PTH. • Nos rins: aumento na reabsorção tubular do cálcio, o que justifica a hipocalciúria. - Pequenas elevações no nível do PTH, hipercalcemia leve ou moderada, não progressiva, presente desde o nascimento e na grande maioria dos pacientes, não responsiva a cirurgia.

20. HHF X Hiperpara 1ª (HPTP): • Os pacientes com HPTP têm reabsorção renal de cálcio <99%, enquanto a maioria dos pacientes com HHF tem reabsorção >99%. • Na HHF, a hipercalcemia geralmente é detectada nos familiares acometidos durante a primeira década de vida, enquanto a hipercalcemia raramente ocorre nos pacientes com HPTP ou NEM antes da primeira década de vida. • O PTH pode estar aumentado na HHF, mas os valores geralmente estão normais ou são mais baixos para o mesmo grau de elevação do cálcio do que nos pacientes com HPTP. • Na HHF a calciúria geralmente é inferior a 100mg/24horas e a relação cálcio urinário/clearance da creatinina é < 0,01(no HPTP >0,02).

21. Hiperparatireoidismo primário familiar • Hipercalcemia e hipercalciúria familiar: Mutações no gene do receptor de cálcio, porém sem o defeito renal. Responde a cirurgia. • Hiperparatireoidismo familiar isolado: É uma doença rara em adultos. Deve-se primeiro excluir outras causas de hipercalcemiafamiliar.

22. Carcinoma da paratireóide • 5% dos casos de hiperpara. • Aderência do tecido glandular às estruturas adjacentes. • Crescimento lento . • Metástases: manifestação tardia. Mais comuns para pulmão e fígado. • Raramente podem ser duplos ou localizados no mediastino. • O tamanho do carcinoma é muito maior que o das lesões benignas (3-3,5X 1,5cm). • Raramente os carcinomas são não funcionantes. • Forma assintomática é rara. • Os níveis da α e ß-hCG podem estar elevados. • Características sugestivas: massa cervical palpável, concomitância de doença óssea com doença renal, PTH e cálcio muito elevados (cálcio>14mg/dl) e presença de sintomas compressivos.

23. Quadro clínico: • Envolvimento ósseo: dores ósseas, fraturas, fraqueza muscular (geralmente proximal). Tumores ósseos (osteoclastomas) podem ser palpáveis, sobretudo nos ossos longos. Deformidades e comprometimento da deambulação. Assintomáticos. • Osteíte fibrosa cística: reabsorção óssea subperiosteal (melhor evidenciada nas falanges e nas porções distais das clavículas). • Tumores marrons: substituição da medula óssea por tecido fibroso vascularizado. Áreas líticas, sobretudo na pelve, ossos longos e ombros. • Desmineralização em sal e pimenta do crânio. • Perda da lâmina dura dos dentes: achado inespecífico. • DO: maior comprometimento do osso cortical. • Cintilografia óssea: áreas de hipercaptação focal ou difusa.

24. Quadro clínico: • Manifestações renais:nefrolitíase recorrente (mais usual), nefrocalcinose, perda gradual da função renal. • Outras manifestações clínicas: - Doença ulcerosa péptica, popliúria, polidipsia, prurido e manifestações gastrointestinais. - HAS, eventos coronarianos. - Calcificações ectópicas (pulmões, rins, artérias e pele). - Baqueteamento digital nos casos mais graves.

25. Achados laboratoriais • Hipercalcemia (Ca total >10,5mg/dl e Ca+ 5,5mg/dl). • PTH elevado ou no LSN (na vigência de hipercalcemia). • Hipofosfatemia (P< 2,5mg/dl). • Acidose metabólica hiperclorêmica. • Aumento do c AMP urinário.

26. Diagnóstico diferencial • Hipercalcemia relacionada a malignidades. • Terapia com carbonato de lítio e tiazídicos. • Dçs. granulomatosas e infecciosas: tuberculose, sarcoidose, Aids... • Síndrome do leite alcalino • Hipertireoidismo • Intoxicação por vitamina A ou D • Imobilização prolongada • Insuficiência renal

27. Síndrome do leite alcalino • Ingestão de uma dose alta de carbonato de cálcio ou grande ingestão de leite. • Aumento da absorção intestinal do cálcio→ hipercalcemia→ ↓PTH→ ↓excreção renal do bicarbonato→ alcalose→ ↑ reabsorção tubular do cálcio→ piora da hipercalcemia.

28. Doenças granulomatosas • Macrófagos ativados do granuloma produzem 1,25 (OH)2vitamina D. • Produção autônoma: não é regulada pelo PTH e pelos níveis de fosfato. • Suspeita: hipercalcemia, PTH baixo, 25(OH) vitamina D normal e 1,25 (OH)2vitamina D alta.

29. Malignidades: Hipercalcemiaosteolítica local (LOH): • Envolvimento do esqueleto por metástases. • Carcinoma da mama, carcinoma de pulmão (exceto o de pequenas células), mieloma múltiplo e outras malignidades de origem hematopoiéticas. • A hipercalcemia resulta principalmente da produção na medula óssea de citocinas capazes de estimular a reabsorção óssea. • Produção pelas metástases de PTH-rP podem também contribuir para a osteólise.

30. Malignidades: Hipercalcemia humoral da malignidade • Secreção pelo tumor de um peptídeo PTH-símile. • Possui o fragmento amini-terminal idêntico ao PTH. Se liga ao receptor do PTH desempenhando a mesma função. • Carcinomas escamosos (pulmão, rim, esôfago...) e carcinomas de rim, bexiga e ovário. • Quadro clínico idêntico ao do HPTP, exceto por ter um curso mais rápido e sintomático.

31. PTHrp 70% de homologia nos treze primeiros aminoácidos da porção N terminal do PTH A secreção de PTHrP também foi descrita na hipercalcemia relacionada a tumores benignos de mama, feocromocitoma e em lesão benigna de ovário .

32. Hipercalcemia da malignidade • SecreçãoectópicaPTH (raro): Pequenascélulas de pulmão, pequenascélulas e adenocarcinoma de ovário, timoma, capapilífero de tireóide, cahepatocelular, tuneuroendócrinosindiferenciados • Produçãoectópica de 1,25 (OH)2D3: Linfoma de células B, doença de Hodgkin, granulomatoselinfomatóide Metástases com lesõeslíticas Mielomamúltiplo, linfomas, ca de mama, sarcoma Produção de citoquinasquecausamreabsorçãoóssea(IL-6, IL-1 e TNF-b) Linfomas de células T, leucemias, linfomanão Hodgkin, outrasdoençasmalignashematológicas

33. Hiperparatireoidismo secundário • Aumento do PTH decorrente de um estado de hipocalcemia persistente. • Principais causas: IRC e deficiência de vit. D. Queda dos níveis séricos de calcitriol ↓ ↓absorção intestinal de cálcio ↓ Hipocalcemia→ ↑ PTH

34. Hiperparatireoidismo secundário • O aumento do PTH pode normalizar a calcemia. • Glândulas hipertrofiadas. • Cálcio baixo ou LIN com PTH alto. • IRC: fosfato elevado ( retenção renal). • Deficiência de vit. D: hipofosfatemia. • Tratamento na IRC: restrição de fosfato na dieta, uso de quelantes de fosfato as refeições e reposição de calcitriol.

35. Hiperparatireoidismo terciário • Ocorre em pacientes com hiperpara 2ª grave e prolongado (geralmente na IRC). • Estímulo trófico permanente sobre a glândula pode permitir a formação de um tecido autônomo produtor de PTH. • Hipercalcemia sintomática grave, pois a excreção renal de cálcio está prejudicada. • Aumento de cálcio e fosfato: depósito de fosfato de cálcio nos tecidos moles. • Tratamento cirúrgico: paratireoidectomia subtotal ou total.

36. HPTP: localização • USG: sensibilidade de 60% • Cintigrafia com Sestamibi- mais sensível • TC • RM: pacientes com lesão no mediastino ou com recidiva após a cirurgia. • Diagnóstico de hiperplasia pode ser difícil.

37. Tratamento do HPTP • Cirurgia é o tratamento definitivo. • Pacientes com HPTP assintomáticos que não preenchem os critérios de indicação cirúrgica podem ser tratados de modo conservador. • Hidratação • Evitar tiazídicos e lítio. • Dieta moderada de cálcio. • Bifosfonatos: reduz os marcadores de remodelação óssea, causam um aumento da massa óssea sem modificar os níveis de PTH ou cálcio. • Calcimiméticos: aumentam a sensibilidade do sensor receptor de cálcio aos níveis circulantes do cálcio, reduzindo assim a secreção do PTH e a calcemia. Ex: Cinacalcete (Sensipar®).

38. Indicações cirúrgicas • Nefrolitíase • Osteíte fibrosa cística • HPTP assintomático, associado a uma ou mais condições: • Cálcio sérico >1mg/dl acima do LSN • Clearance de creatinina <60ml/min/1,73m2 • T score < 2,5 na coluna lombar, quadril e/ou antebraço • Idade < 50 anos. • Pacientes cujo acompanhamento médico não seja possível ou desejado.

39. Extensão da cirurgia • Cirurgia tradicional: exploração cervical bilateral com a identificação de todas as paratireóides e retirada daquelas que se mostrarem anormais. • Paratireoidectomia subtotal: retirada de 3 glândulas e da metade daquela que tem um aspecto mais normal. • Cirurgia minimamente invasiva: localização pré-operatória do adenoma (cintilografia com 99Tc-sestamibi) e dosagem intra-operatória do PTH (queda ≥ 50% indica cura).

40. Eficácia da cirurgia • Adenomas: exploração cervical bilateral: cura em 98% dos casos. • Em casos de hiperplasia ou doença em múltiplas glândulas: a taxa de sucesso é menor e depende do tipo de cirurgia. • Queda da calcemia: 4-12 hs com o nadir 4-7dias após. Queda do PTH e dos marcadores do turnover ósseo. • Ganho de massa óssea (sobretudo na coluna lombar e no colo do fêmur) 6 meses após.