Prof. J. Oliveira São Luis 2010

1. Universidade Federal do MaranhãoCentro de Ciências Biológicas e da SaúdeDepartamento de PatologiaImunologiaMedicina 3° Período Prof.J. Oliveira São Luis 2010

2. MHC – Complexo Principal de Histocompatibilidade

3. Linfócitos T • CD8: microrganismos intracelulares • CD4: ativação de macrófagos e linfócitos B • Interação célula-célula – receptor de célula T [TCR] • Tolerância a Ags solúveis [≠ linfócitos B, Ac] • Os Ags devem ser apresentados por outras células

5. Linfócitos T: tolerância a Ags solúveis • APCs são necessárias para a ativação de linfócitos T

7. Apresentação de Ags & MHC • Ags são exibidos associados a células (APCs) • Reconhecimento por células T • Proteínas especializadas • Locus genético extenso (cromossomo 6), com genes altamente polimórficos • Complexo principal de histocompatibilidade – MHC ou HLA • O polimorfismo determina o resultado de transplante de órgãos

10. MHC: função • Rejeição de transplantes? • Apresentação de peptídeos à células T • TCRs são específicos para MHC:peptídeo

11. Apresentação de Antígenos

12. Célula T específica para Ag x + MHC próprio

13. Restrição ao MHC próprio Células T reconhecem antígenos apenas sob a forma peptídica exibidos por moléculas MHC próprias na superfície de APCs

14. MHC: função • MHC é responsável pela ativação dos linfócitos T

15. Genes MHC: propriedades • MHC classe I e MHC classe II codificam duas proteínas estruturalmente distintas mas homólogas • São os mais polimórficos do genoma humano • >250 alelos para os loci do HLA-B • São expressos de forma co-dominante • 01 gene MHC (01 alelo paterno + 01 alelo materno) • Maximiza a variabilidade de moléculas MHC

16. Co-dominância

17. MHC: Proteínas codificadas • Moléculas de classe I • Apresentação para linfócitos CD8+ • Ags intracelulares • Moléculas de classe II • Apresentação para linfócitos CD4+ • Ags extracelulares • O MHC é uma região genética ampla que codifica moléculas classes I e II, entre outras

18. Proteínas codificadas pelo MHC

19. MHC I e MHC II: semelhanças • Fenda extracelular de ligação a Ags • AA polimórficos inseridos na fenda ou próximos a ela • Região não-polimórfica semelhante a Ig • Ligação a CD4 e CD8 • Região transmembrana • Região citoplasmática

20. MHC: estrutura • MHC classe I • Cadeia α (polimórfica) • β-2 microglobulina (não-polimórfica) • acomoda peptídeos de 8 a 11 AA

21. MHC: estrutura • MHC classe II • Cadeia α (polimórfica) • Cadeia β (polimórfica) • acomoda peptídeos de 10 a 30 AA

22. Complexo peptídeo:MHC • Cada molécula MHC pode acomodar vários peptídeos diferentes • apenas 01 peptídeo por vez • Os peptídeos que se ligam às moléculas MHC possuem estruturas semelhantes • O complexo peptídeo:MHC tem lenta taxa de degradação

23. Complexo peptídeo:MHC • MHC demonstram ampla especificidade em relação à ligação de Ags • TCR são responsáveis pelo fino reconhecimento (especificidade) • Polimorfismo (AA) determina • a especifidade de ligação ao peptídeo • o reconhecimento pela células T • MHC não discriminam peptídeos estranhos dos próprios

24. MHC: outras proteínas da resposta imune • Proteínas do sistema complemento • Citocinas • Moléculas semelhantes às MHC classe I (não polimórficas) • Proteínas envolvidas no processamento de Ags

26. MHC: expressão • Classe I – todas as células nucleadas • Classe II • APCs (células dendríticas, macrófagos, linfócitos B) • células endoteliais • células epiteliais do timo • Citocinas produzidas durante respostas imunológicas naturais ou adquiridas estimulam a síntese de MHC

27. Apresentação e processamento de Ags ao linfócitos T • Papel dos linfócitos • Imunidade celular • CD8  células infectadas (MHC I) • CD4  macrófagos (MHC II) • Imunidade humoral • CD4  linfócitos B (MHC II) • Fragmentos peptídicos ligados à moléculas MHC • APC – células apresentadoras de antígenos

28. APCs especializadas: MHC II • Células dendríticas (DC), macrófagos, linfócitos B • Antígenos protéicos extracelulares • Interiorização e processamento • Apresentação via MCH II  CD4 • Perfil de apresentação • DC (APC profissional) • CD4 naïves • Macrófagos • CD4 diferenciadas (imunidade celular) • Linfócitos B • CD4 diferenciadas (imunidade humoral)

29. Células nucleadas • MHC I • Peptídeos citosólicos • Ags virais • Ags tumorais • CD8 (citotóxicas) • Hemácias

30. Processamento de Antígenos • Conversão de proteínas nativas em peptídeos associados ao MHC • MHC I  CD8 • MHC II  CD4 • Vias de processamento são distintas • MHC I: 8 a11 AA • MHC II: max 30 AA

31. MHC I

34. Vigilância de células T • A maioria das proteínas exibidas via MHC são próprias • Infecções e neoplasias são eventos raros • Moléculas MHC coletam amostras do meio extra e intracelular • Vigilância: Ags estranhos são reconhecidos por linfócitos T – altamente sensíveis

35. HLA e associação a doenças

36. Resumo • Moléculas MHC (altamente polimórficas) são codificadas por genes localizados no complexo principal de histocompatibilidade • Ligam-se a uma grande variedade de peptídeos diferentes • CD8 reconhecem MHCI:peptídeo • CD4 reconhecem MHCII:peptídeo • Dupla especificidade: TCR interage com • peptídeo antigênico (fenda) • características polimórficas do MHC

37. Resumo • TCR reconhecem diferentes peptídeos próprios ligados às MHC – vigilância • Durante infecção • TCR reconhecem Ags derivados de patógenos exibidos via MHC • MHC I: peptídeos degradados no citosol • MHC II: peptídeos degradados em vesículas endocíticas • Reconhecimento diferencial por CD8 e CD4

38. Resumo • Células T CD8 reconhecem e matam • Células infectadas por vírus e células tumorais • Células T CD4 ativam outras células imunes • Macrófagos e linfócitos B • Genes MHC estão envolvidos • Degradação de proteínas antigênicas em peptídeos • Montagem do complexo MHC:peptídeo • Transporte para a superfície celular • TCR+MHC:peptídeo • Uma célula T é específica para um peptídeo específico ligado a uma MHC específica

39. Significado do MHC • Importantenarespostaimune • Importante no transplante de órgãos • Importantenapredisposição à doenças