Diagnosi prenatale

1. Diagnosi prenatale Prof. A. Gulisano

2. Diagnosi prenatale CONSULTAZIONE GENETICA

3. Diagnosi prenataleConsultazione genetica Nessuna famiglia è immune da una malattia genetica. Ciascuno di noi può incontrare il rischio di trasmettere una malattia ereditaria ai loro figli. Quando la malattia ha già colpito una o più persone della famiglia e la coppia sta programmando una gravidanza di solito richiede risposte sui possibili rischi. In alcune situazioni la coppia può utilizzare la consulenza genetica.

4. Diagnosi prenataleConsultazione genetica Consulenza genetica è la risposta alla domanda (spontanea o guidata da un professionista) di una coppia, di una persona. Si tratta di una procedura medica in senso pieno del termine dato che si riferisce ad una patologia, sulla base della diagnosi precisa della malattia in questione.

5. Diagnosi prenataleConsultazione genetica Un'altra caratteristica di consulenza genetica è il fatto che, a seguito di tale consultazione, la coppia deve fare una scelta, di decidere se o non un bambino sulla base di un concetto astratto ha la probabilità di avere malattia di famiglia. La diagnosi prenatale che, ha aperto nuove e reso possibile la diagnosi pre-impianto (PGD),è riuscita a cambiare la situazione, trasformando la domanda di rischio in una certezza: il bambino è o non è affetto.

6. Diagnosi prenataleConsultazione genetica Tuttavia, a causa della varia-bile espressione di malattie genetiche, una certezza circa il livello di realizzazione non può essere sempre ottenuta dalla DPN.

7. Diagnosi prenataleConsultazione genetica La consulenza genetica è diversa dalla informazione genetica che può essere somministrata da un medico senza una vera domanda.

8. Diagnosi prenataleConsultazione genetica Laconsultazione geneticaè quell'atto medico che permette, in D.P., di valutare la probabilità che un bambino hadi nascere malato o malformato per patologiacongenita, inten-dendo con tale termine una malattia • a trasmissione ereditaria, • per patologia cromosomica, • per fattori ambientali.

9. Diagnosi prenataleConsultazione genetica • Quando ci sono esami idonei a chiarire il rischio (cariotipo, test genetici, diverse indagini, ecc.), questi devono essere eseguiti prima della gravidanza, nel contesto di una consulenza genetica. • La complessità, la diversità e il gran numero di malattie genetiche richiede un medico specializzato in genetica medica raggiunge tale consultazione.

10. Diagnosi prenataleConsultazione genetica La consulenza genetica è possibile solamente dopo avere effettuato un accurato studio della coppia e dientrambe le famiglie della coppia in esame (stato di salute degli ascendenti, tipo di unioni antecedenti familiari ecc), in modo da escludere dal gruppo delle patologie ereditarie le malformazioni dovute acause teratogene esogene: - malattie infettive - farmaci - agenti fisici (le radiazioni ionizzanti, ipertermia) - malattie materneecc.

11. Diagnosi prenataleConsultazione genetica Il rischio genetico è al tempo stesso oggettivo e soggettivo. Obbiettivo, perché è calcolato a partire dai dati che riguardano le modalità di trasmissione genetica della malattia e il rapporto con il paziente. Soggettivo, dal momento che può essere valutato in modo significativamente diverso dal consulente e dal genetista, ma anche dai due partner della coppia.

12. Diagnosi prenataleConsultazione genetica Una domanda viene spesso chiesto: "e per voi, questo numero è grande o piccolo? Dal momento in cui sappiamo che il rischio zero non esiste, come integrare l’entità di un singolo rischio, rispetto ad un tipo di rischio? Un rischio è un numero. Ma dietro il rischio, vi è il peso della patologia, la sua esperienza da parte del paziente, dei suoi genitori, della sua famiglia, e soprattutto le conseguenze di aspettarsi dalla malattia, disabilità fisica, mentale, estetica, generato dal l'aspettativa di vita e di qualità.

13. Diagnosi prenataleConsultazione genetica La consulenza genetica oltre alla quantificazione del rischio fornirà anche l'indicazione per il depistagedella malattia, depistage che sarà: • preconcezionale • prenatale • postnatale.

14. Diagnosi prenataleConsultazione genetica Test genetici La genetica molecolare applicata alla identificazione di geni ha determinato un vero e proprio sconvolgimento nella consulenza genetica che ha reso più affidabile ed ha reso possibile, per alcune malattie, la diagnosi prenatale. Quando la posizione del gene è nota od addirittura è stato individuato il gene i test genetici possono essere sviluppati.

15. Diagnosi prenataleConsultazione genetica Test genetici Mediante i test genetici la consulenza genetica non è limitata alla costruzione di un albero, alla individuazione di una minore anomalia clinica o biologica od alla stima del rischio teorico in base ai dati che il consulente deve sia scoprire, capire e accettare. È possibile determinare se un soggetto è a rischio o portatore del gene responsabile o se il feto ha ereditato la patologia.

16. Diagnosi prenataleConsultazione genetica Vanno indirizzati alla consulenza genetica: • coppie con uno o entrambi i coniugi con una disabilità, • coloro che hanno uno o più congiunti con patologia congenita • coloro che ha avuto un figlio malformato e/o disabile, • coppie di cui i coniugi sono con età avanzata (nelle donne rischio di anomalie cromosomiche, nell'uomo di mutazioni).

17. Diagnosi prenataleConsultazione genetica Qualunque sia la situazione, la scoperta di una malattia genetica in una famiglia deve indurre il medico a consigliare il paziente di consultare un genetista clinico prima di intraprendere una gravidanza. Consulenza genetica, infatti, non può essere limitata al periodo prenatale, ma deve essere preconceptionale per consentire alla coppia a rischio di conoscere il suo status in tempo reale e per valutare meglio la condizione di attesa per i suoi figli.

18. Diagnosi prenataleConsultazione genetica Quando la prima consulenza genetica ha luogo nei primi mesi di gravidanza, può portare a un vicolo cieco: una DPN non è sempre possibile, la coppia può negare la nascita del figlio e chiedere di interrompere la gravidanza senza nemmeno conoscere il suo status.

19. Diagnosi prenataleConsultazione genetica Consulenza genetica nelle patologie cromosomiche: • Sono anomalie con perdita o guadagno di materiale genetico. • Le anomalie numeriche o strutturali hanno un forte impatto sulla mortalità e morbilità (aborti spontanei, morti, malformazioni o ritardo mentale). • Le più frequenti anomalie dei cromosomi sessuali sono causa di patologia molto meno grave, ma possono essere responsabili di disturbi riproduttivi.

20. Diagnosi prenataleConsultazione genetica Consulenza genetica nelle patologie cromosomiche: • Anomalie cromosomiche ultramicroscopique (microdeletions), non sono visibili nella valutazione tradizionale del cariotipo e possono essere rilevate con i nuovi strumenti di citogenetica molecolare. • Esse sono la causa di un certo numero di sindromi clinicamente identificate.

21. Diagnosi prenataleConsultazione genetica Patologie cromosomiche: sono causa del: • 60% circa degli aborti spontanei • 7% circa della natimortalità • 0,5% sono presenti nei neonati; Si distinguono: in anomalie numeriche generalmente incompatibili con la vita ad eccezione delle trisomie (21, 13, 18), delle anomalie dei cromosomi sessuali e dei mosaicismi. in anomalie strutturali, sovente equilibrate delle quali l'80% sono ereditarie

22. Diagnosi prenataleConsultazione genetica Malattie monogeniche o mendeliane • Esse sono legate alla modifica del DNA (acido desossiribonucleico) nucleare ed interessano solo una coppia di geni, da cui il nome di malattie monogeniche e sono trasmesse secondo le leggi di Mendel (chiamato anche malattie mendeliane). • Essa può essere essere data da una mutazione eterozigote (una delle due copie sono alterati) od omozigote (entrambe le copie sono modificate).

23. Diagnosi prenataleConsultazione genetica Malattie monogeniche o mendeliane Queste malattie possono essere dominanti o recessive, autosomiche o legate al cro-mosoma X. Queste sono malattie autosomica domi-nante, autosomica recessiva, X-linked recessiva, o X-linked dominante .

24. Diagnosi prenataleConsultazione genetica Malattie monogeniche o mendeliane La penetranza del gene alterato può essere più o meno completa (tutti gli individui con la mutazione non esprimono la malattia) e l'espressività della malattia varia notevolmente da una persona ad un'altra. La mutazione può anche non essere ereditata da un genitore (mutazione de novo).

25. Diagnosi prenataleConsultazione genetica La consulenza genetica nelle patologie autosomiche dominanti. Si definisce patologia autosomica dominante quella patologia ereditaria dovuta alla presenza, nel patrimonio genetico, di un gene anomalo che è capace di manifestarsi in dose singola. QUINDI Per il manifestarsi della malattia è sufficiente che uno solo degli alleli sia anomalo

26. Diagnosi prenataleConsultazione genetica Nel caso di patologia autosomica dominanteil rischio di avereun figlio affetto è del50%. Sarà il caso a decidere quale dei due cromosomi (uno solo dei quali sarà il portatore del gene anomalo) sarà presente nel gamete che formerà lo zigote e non esiste in tali casi alcuna differenza di sesso in quanto il gene anomalo è allocato in un cromosoma autosomico.

27. Diagnosi prenataleConsultazione genetica Questo gene, dato che l'allele sano non è capace, come avviene nel caso della patologia autosomica recessiva, di proteggere il soggetto portatore della malattia, determinerà la comparsa della malattia in condizioni di eterozigosi. In genere, l'omozigosi nella patologia autoso-mica dominante non è compatibile con la vita.

28. Diagnosi prenataleConsultazione genetica In caso di patologia autosomica dominante un malato affetto avrà uno dei genitori malato così come anche il 50% dei figli saranno malati. La malattia dominante di norma si trasmette senza salto generazionale tranne che per difetti di penetranza ed in tal caso si avrà una manifestazione irregolare E' ovvio da quanto visto finora che i fratelli di un soggetto malato saranno indenni come indenni saranno anche i loro figli sani. Pur tuttavia occorre essere prudenti in quanto una bassa penetranza potrà essere causa di un consiglio genetico errato.

29. Diagnosi prenataleConsultazione genetica Le malattie ereditarie dominanti sono almeno 934. • ESEMPI DI MALATTIE EREDITARIE DOMINANTI • - acondroplasia • corea di Huntington • - retinoblastoma ereditario • cataratta congenita • sindrome di Marfan • miotomia di Steinert

30. Diagnosi prenataleConsultazione genetica La consulenza genetica in caso di patologia autosomicarecessiva. Nella patologia autosomica recessiva i portatori sani sono numerosissimi ma l'allele sano allogato nelcromosoma omologo proteggerà quel soggetto dalla manifestazione della malattia. Al contrario il malato di tale patologia è un soggetto omozigote con entrambi gli alleli anomali I suoi genitori, apparentemente sani, sono, per contro, eterozigoti.

31. Diagnosi prenataleConsultazione genetica In caso di unione di due portatori sani, i figli saranno malati nel 25%, portatori nel 50% e totalmente indenni nel rimanente 25%. Sarà il caso a decidere di quale dei tre gruppi il figlio farà parte e la malattia in tal caso non avrà alcun rapporto con il sesso.

32. Diagnosi prenataleConsultazione genetica Se il gene anomalo per patologia recessiva è allocato nel cromosoma X parleremo di patologia legata al sesso. Un grosso contributo al trattamento di tali forme di patologia verrà dallo screening dei portatori sani ove esso è possibile. Screening assolutamente indispensabile nel caso di fratelli di soggetti malati.

33. Diagnosi prenataleConsultazione genetica Si comprende quindi facilmente che sono da sconsigliare i matrimoni tra consanguinei in quanto la consanguineità con-centra artificialmente i portatori sani di una patologia recessiva consentendo l'unione di alleli patologici identici.

34. Diagnosi prenataleConsultazione genetica ESEMPI DI MALATTIE EREDITARIE RECESSIVE • Talassemia • Malattia fibrocistica • Fenilchetonuria • Condrodistrofia • Retinite pigmentosa

35. Diagnosi prenataleConsultazione genetica Ereditarietà legata al sesso L'ereditarietà legata al sesso segue le leggi dellapatologia autosomica recessiva con la differenza che, essendo il gene malato localizzato nel cromosoma X,la mani-festazione della malattia si avrà solamente in caso di figli maschi, ove il cromosoma X è uno solo e quindi si comporta come omozigote, mentre la manifestazione della malattia sarà sempre assente nelle femmine che, con due cromosomi X, saranno delle portatrici sane eterozigoti.

36. Diagnosi prenataleConsultazione genetica In funzione di quanto su detto potremo quantificare al 50% il rischio di figli maschi malati ed al 50% l'incidenza delle femmine portatrici sane. La consulenza genetica in tali forme di malattie è agevole in quanto, ricostruendo l'albero genealogico si vede che la patologia si riscontra solo nella linea materna. Nel caso in cui nessun membro delle famiglia materna è malato sono possibili due eventualità o esiste una bassa penetranza o ci troviamo di fronte a un problema di nuova mutazione.

37. Diagnosi prenataleConsultazione genetica L'unione di un malato con una donnasana darà luogo alla nascita di maschi sani e figlie tutte portatrici mentre l'unione di un malato con una portatrice, pos-sibile tra consanguinei, può dare luogo alla nascita di figlie malate.

38. Diagnosi prenataleConsultazione genetica ESEMPI DI MALATTIE LEGATE AL SESSO • deficit di glucosio 6-fosfatodeidrogenasi • miopatia di Duchenne • emofilia

39. Diagnosi prenataleConsultazione genetica Il matrimonio tra consanguinei. Aumenta la possibilità che si uniscanodue portatori sani della stessa patologia con conseguente aumento del rischio che nasca loro un bambinomalato. Il matrimonio tra consanguinei ha un incidenza che oscilla intorno all’1% ed inquesta situazione è possibile prevedere la nascita di un bambino malato nel 25% dei casi.

40. Diagnosi prenataleConsultazione genetica Questirischi di patologiaconge-nitaderivano dal fatto che nella popolazione in genere : un soggetto su 22 è portatore sano di mucoviscidosi, uno su 30 di albinismo ed uno su 30 di sordità.

41. Diagnosi prenataleConsultazione genetica I nati malformati Nella maggior parte dei casi la malformazione è accidentale. Solo in un numero ridotto di casi essa può essere di natura ereditaria e queste solo raramente si trasmettono con le leggi dell'ereditarietàmonofattoriale ma più spesso con quelledelle ereditarietà multifattoriale

42. Diagnosi prenataleConsultazione genetica Alla nascita di un malformato è, quindi, necessario fare un'accurata anamnesi. Si cercherà, così, di individuare un eventualeagente teratogeno quali malattie infettive (es.: rosolia), farmaci, ormoni, radiazioni ionizzanti, diabete materno, inquinanti ambientali ecc. che, quando evidenziato, ci consentirà di prevedere una successiva gravidanza normale rassicurando in tal modo i genitori .

43. Diagnosi prenataleConsultazione genetica In genere vale la regola che se la malformazione è bilaterale e simmetrica è ereditaria contrariamente alle malformazioni unilaterali ed isolate. Tale suddivisione non è netta Molte malformazioni ereditarie si determinano con le regole dell'ereditarietàmultifattoriale ove ai fattori ereditari si sommano i fattori ambientali. In questo caso è necessario che le due concause si sommino affinchè si manifesti la patologia malformativa.

44. Diagnosi prenataleConsultazione genetica Nella genesi delle malformazioni un ruoloimportante viene svolto anche dallapatologiacromosomi-ca.numerica o strutturale, che è la causa del 7% delle malformazioni.

45. Diagnosi prenataleConsultazione genetica Nel dare il consiglio genetico, in caso di un figliomalformato, occorre una grande esperienza nonché una approfondita conoscenza della letteratura perché accanto a quadri molto chiariesistono quadridi difficile interpretazione quali alcune sindromi malformative che si accompagnano a ritardo mentale e che sono trasmesse secondo le regole della ereditarietà autosomica recessiva.

46. Diagnosi prenataleConsultazione genetica Natimortalità II consiglio genetico in questi casi sarà possibilesolamente dopo che è stata fatta la diagnosi mediante cariotipo, fotografia, radiografia, autopsiadel nato morto. Ricordiamo che la patologia cromosomica è causa di natimortalità nel 5-10 % dei casi. Altre importanti cause di natimortalità sono lemalattie genetiche trasmesse ereditariamente secondo le regole dell'ereditarietà autosomica, recessiva e legata al sesso.

47. Diagnosi prenataleConsultazione genetica Aborti In caso di aborto ripetuto è sempre consigliabile fare il cariotipo del prodotto abortivo e di entrambi igenitori anche se solamente nel 2-3 % dei casi si troverà, nella coppia, una patologia cromosomica. Se non si riscontra alcun tipo di patologia una ulteriore gravidanza non va sconsigliata.

48. Diagnosi prenataleConsultazione genetica Per potere effettuare una correttaconsulenza è indispensabile • una corretta valutazione dei fattori di rischio • la conoscenza della patologia in causa.

49. Diagnosi prenataleConsultazione genetica -Informazione chiara e dettagliata: In modo che la coppia possa scegliere con tutte le informazioni possibili. Il consiglio genetico non deve assoluta-mente servire per fare eugenetica.

50. Diagnosi prenataleConsultazione genetica La Diagnosi Prenatale (DP) nata nel 1972 con l'amniocentesi ha un effetto positivo sul prosieguodella gravidanzaa rischio in quanto spesso rassicura la coppia. La valutazione del rischio, valutato preliminarmente, resta sempre alla base della proposta della DP. Non è corretto influenzare la coppia ma lasciarli liberi nei loro ideali. Occorre solamente informarli. La richiesta di DP in questi anni è fortemente aumentata, banalizzata fin quasi a renderla desiderabile per tutte le gravidanze.