Metabolismo de lípidos

1. Metabolismo de lípidos

2. Los lípidos como fuente de energía Los lípidos encierran mucha más energía en un dado volumen Ac. Grasos: 9 kcal./mol H de C: 4 kcal/mol Mayor densidad de energía

3. En una persona de 70 kg: • 100.000 kcal. como lípidos (TAG) • 25.000 kcal. en proteínas • 600 kcal. en glucógeno • 40 kcal. Como Glc Glucógeno muscular 0.15 kg (0.4%) Glucógeno hepático 0.08 kg (0.2%) Esa persona tiene esas 100.000 kcal. en 11 kg de TAG. Si fuera glucógeno necesitaría 55 kg para alcanzar esa cantidad. Lípidos 15 kg (85%) Proteínas 6 kg (14.5%)

4. Degradación de TAG y AG: señalización, movilización y activación • Tejido adiposo. • Tejido conectivo blando que: • Almacena lípidos • sirve como amortiguador y aislante • Posee numerosas funciones de regulación del metabolismo en general: metab. de los lípidos, homeostasis de la glucosa, la inflamación, la angiogénesis, la hemostasia (regulación de la coagulación de la sangre), y la presión arterial Células adiposas

5. Señalización • Los TAG son movilizados en respuesta a una baja [Glc] en sangre (glucemia). • En esas condiciones: • Baja la insulina • Sube el glucagón • Sube la adrenalina Se promueve el uso de ác. grasos y proteínas como fuente de energía

6. Receptor ß2-adrenérgico Lado extracelular Carbohidrato Carbohidrato Sitio de unión de H Dominio de unión a protG Sitio de fosforilación Sitio de fosforilación Citoplasma Dominio de unión a protG

7. 1. El receptor une la hormona 2. La prot G cambia su GDP por GTP y se disocia de ß y g 3. La prot. blanco se une a GTP-Gas 4. Se hidroliza el GTP y la GTP-Gas se disocia 5. Gas se reasocia con la SU ß y g y el receptor Adenilato ciclasa

8. Activación de la PKA: rol del AMPc Teofilina Θ Cafeína Θ

9. adenina guanina teofilina cafeína

10. La amplificación de la señal es de varios órdenes de magnitud Adrenalina 10-10 M Amplificación Adenilato ciclasa Amplificación cAMP 10-6 M Kinasa Amplificación Enzima activada Amplificación Producto

12. La albúmina sérica transporta los AG a su lugar de utilización • AS: • 66 kDa • pI4,9 • 50% de las prot. séricas

13. La degradación de AG es un proceso mitocondrial AGcad. larga - Alb Membrana plasmática Prot. de unión a AG AcilCoA Membrana mitocondrial externa Carnitina • Transporte a través de la membrana por FABP. • Activación de los AG. • Transporte a la matriz mitocondrial. • ß-oxidacíon • Producción de cuerpos cetónicos o respiración del AcCoA CoASH AcilCarnitina Membrana mitocondrial interna CoASH Carnitina AcilCoA ß-oxidación AcetilCoA CK Cuerpos cetónicos (hígado)

14. La activación de los AG consume energía Adenina Ác. graso + CoASH  acilCoA + AMP + PPi PPi  2 Pi Adenina

15. Los AG de cadena larga necesitan de un transporte específico Citosol AcilCoA AG AcilCoA Sinte- tasa MM interna CAT I AcilCoA AcilCarnitina Carnitina Carn.-acilcarn. translocasa MM externa CAT II Matriz AcilCarnitina AcilCoA Carnitina ß-oxidación

16. Carnitina Acilcarnitina

17. La ß oxidación remueve unidades de 2 C de los AG AcilCoA AcilCoA DH trans D2enoilCoA EnoilCoA hidratasa oxidación l-ß hidroxiacilCoA ßOHAcilCoA DH ß cetoacilCoA ß-cetotiolasa

18. La oxidación de los AG genera gran cantidad de ATP y agua PalmitoilCoA + 7 CoA + 7 FAD + 7 NAD+ + 7 H2O  8 AcCoA + 7 FADH2 + 7 NADH + 7 H+ 7 FADH2 + 3.5 O2 7 FAD + 7 H2O 14 ATP 7 NADH + 7 H+ + 3.5 O2  7 NAD+ + 7 H2O 21 ATP 8 AcCoA + 16 O2 + 96 Pi + 96 ADP  8 CoA + 96 ATP + 104 H2O + 16 CO2 PalmitoilCoA + 23 O2 + 131 Pi + 131 ADP  CoA + 131 ATP + 146 H2O + 16 CO2 Menos 2 ATP de la activación: 129 ATP Se conserva el 80 % de la energía

19. La oxidación de los AG permite a algunos animales sobrevivir por períodos largos sin agua

20. Los AG insaturados requieren de pasos adicionales durante la ß oxidación

21. LinoleilCoA (cisD9, cisD12) ß oxidación (3 rondas) 3 acetilCoA 2,4-dienoil CoA reductasa cisD3, cisD6 transD3 ß oxidación (3 rondas) enoilCoA isomerasa enoil CoA isomerasa transD2, cisD6 1 ronda de ß oxidación y primer paso de la segunda transD2 1 acetilCoA ß oxidación (4 rondas) transD2, cisD4 5 acetilCoA

22. Los AG de cadena impar rinden acetilCoA y propionilCoA AcetilCoA PropionilCoA

23. El propionilCoA se transforma en succinilCoA D-metilmalonilCoA MMCoA epimerasa PropionilCoA PropionilCoA carboxilasa L-metilmalonilCoA Biotina MMCoA mutasa Coenzima B12 D-metilmalonilCoA SuccinilCoA

24. Vitamina B12 Biotina 5´-deoxiadenosil, Me, OH, CN

25. Regulación • Movilización: hormonal • Transporte a la mitocondria: CAT I inhibida por malonilCoA • Niveles de NADH y FADH2 • Suministro de CoASH

26. Síntesis de cuerpos cetónicos tiolasa HMGCoA liasa Aceto acetilCoA AcetilCoA Aceto acetato HMGCoA sintasa ß-OH butirato DH Hidroximetil glutarilCoA Acetona ß-OH butirato

27. Degradación de cuerpos cetónicos ß-OH butirato ß-OH butirato DH acetoacetato SuccinilCoA: acetoacetato CoA transferasa succinil succinato acetoacetilCoA tiolasa

28. Síntesis de AG Los AG son sintetizados alargando la cadena en 2 C por ronda. El dador es el AcCoA y el C se incorpora como malonil CoA AcCoA + ATP + HCO3- malonilCoA + ADP + Pi + H+ La AcCoA carboxilasa es un gran complejo. En E. coli es un complejo multuSU que contiene a la BCP (2 SU 22.5 kDa), biotina Casa (2SU 51 kDa c.u.) y TCasa (2 SU 30 kDa) En mamíferos: 2 SU de 230-290 kDa. En mamíferos hay ACC (t. ediposo) y ßACC (en sitios que oxidan pero no sintetizan AG).

29. Síntesis de AG Lys brazo de biotina BCP Transcarboxilasa BCP Biotina carboxilasa

30. MalonilCoA BCP

31. La AG sintasa, un complejo de 7 actividades En bacterias y cloroplastos: 7 polipéptidos diferentes En levaduras y hongos: 2 polipéptidos En mamíferos: 1 polipéptido

32. La AG sintasa es un dímero en mamíferos

33. AG sintasa de hongos AG sintasa de mamíferos

34. Los sustratos, malonil CoA y acetil CoA, se unen covalentemente al complejo a través de un grupo -SH Acetil-S-ACP AcetilCoA Proteína transpor- tadora de acilos grupo fosfopantoteína

35. KS KS KS MAT (1a) MAT (2a) CO2 ATPADP + Pi MAT (1b) CO2 NADP NADPH + H+ KS (2b) 3 4 MAT (1b) NADPH + H+ NADP+ 5 MAT (2a) Reacciones 3 a 5, 7 veces

36. Actividades: • 1a. Transferencia de 1 acetilo desde AcCoA al ACPmalonil/AcCoA ACP transacetilasa (MAT) • 2a. Carga de ß cetoacil ACP sintasa (KS o ez. condensadora) • 1b. Formación de malonil ACP (MAT) • 2b. Acoplamiento del acetilo al Cß del malonilACP (de la misma o de otra SU)(KS) • 3, 4 y 5. Reducción, deshidratación y reducción del cetoacilACP para formar butirilACP. • 2a a 5. 7 veces hasta tener palmitoilCoA • 6. Hidrólisis del tioéster para generar palmitato.

37. Origen del AcCoA citosólico

38. Regulación HdeC dietario Glucemia baja Glucemia alta Acil- Carnitina AcilCoA  Glucagon Insulina Carnitina CAT I Inactiva AcilCoA PKA – AMPK* Fosfatasa 2A Acil- Carnitina Glucosa AcetilCoA MalonilCoA ß-oxidación Glucólisis, Complejo PDC Varios pasos AG Síntesis de AG Degradación de AG Mitocondria *La fosforilación es dependiente de la protein kinasa dependiente de AMP. El rol de la PKA es probablemente fosforilar e inactivar a la PP2A

39. Citrato Citrato liasa AcetilCoA ACC Glucagon, adrenalina MalonilCoA PalmitoilCoA

40. Síntesis de colesterol

47. Miconazol, econazol plantas hongos animales

48. Quilomicrón

49. AcetilCoA ßOH metilglutarilCoA Insulina OH metilglutaril reductasa Glucagon Mevalonato Estimula proteólisis de HMGCoA reductasa Ésteres de colesterol Colesterol Endocitosis mediada por receptor LDL-colesterol

50. TCACNCCAC