GREFFE D’UTERUS EXPERIENCES ANIMALES ET HUMAINES

1. GREFFE D’UTERUS EXPERIENCES ANIMALES ET HUMAINES Dr Gauthier Tristan, Dr Piver Pascal, Pr Aubard Yves. 9 ème Séminaire en Gynécologie-Obstétrique/Néonatologie/Anesthésie

3. Depuis 50 ans : greffe d’organes vitaux : - rein → 1954 - foie, coeur → 1967 - cœur - poumon → 1981 • Depuis quelques années : greffes d’organes ou tissus composites non vitaux : main, face, langue, paroi abdominale, ovaires, pénis… Pourquoi pas l’utérus ?

4. ♀ sans utérus Hystérectomie pour néoplasie Hystérectomie d’hémostase Agénésie utéro-vaginale: Syndrome de Rokitansky-Kuster-Hauser (1/5000) ♀ avec utérus Synéchies utérines complètes (Syndrome d’Asherman) Irradiation utérine INDICATIONS

5. ALTERNATIVE • Grossesse de substitution Interdite en France 400 naissances estimées • Adoption • Intérêt : mère génétique, porteuse et sociale

6. HISTORIQUE • Premières expérimentations animales dans les années 60-70 • Objectif de traiter les infertilités d’origine tubaire et utérine • Auto-transplantation • Omentopéxie ou anastomoses vasculaires • Supériorité des anastomoses vasculaires * • FIV: réduction des indications et de l’intérêt * Barzilai A, Paldi E, Gal D et al.Autotransplantation of the uterus and ovaries in dog. Isr J Med Sci. 1973; 9: 49-52.

8. Prélèvement et Transplantation

9. uterus V utérines Tronc ombilico-utérin V iliaque int Vx iliaques ext A iiliaque int

10. BRÄNNSTRÖM et al • 42 Souris syngéniques • Prélèvement en bloc • Transplantations hétérotopiques • Utérus natif conservé • Anastomoses aorto-aortiques et cavo-caves • Contrôle doppler • Histologie à 8 semaines El-Akouri RR, Kurlberg G, Dindelegan G et al. Heterotopic uterine transplantation by vascular anastomosis in the mouse. Journal of Endocrinology. 2002; 174: 157-166.

11. Utérus donneuse Aorte Utérus natif

12. BRÄNNSTRÖM et al • 42 Souris syngéniques • Prélèvement en bloc • Transplantations hétérotopiques • Utérus natif conservé • Anastomoses aorto-aortiques et cavo-caves • Contrôle doppler • Histologie à 8 semaines El-Akouri RR, Kurlberg G, Dindelegan G et al. Heterotopic uterine transplantation by vascular anastomosis in the mouse. Journal of Endocrinology. 2002; 174: 157-166.

13. DEL PRIORE et al • 27 Macaques • Prélèvement en bloc avec la vascularisation iliaque commune • Allo-transplantations orthotopiques • Sites d’anastomoses préférentiels : vx iliaques internes • Ciclosporine • Contrôle doppler Del Priore G, Schlatt S and Malanowska-Stega J. Uterus Transplant Techniques in Primates: 10 years' experience. Experimental and Clinical Transplantation. 2008; 6.

14. Artère utérine Aorte Iliaque primitive Iliaque externe Iliaque interne

15. DEL PRIORE et al • 27 Macaques • Prélèvement en bloc avec la vascularisation iliaque commune • Allo-transplantations orthotopiques • Sites d’anastomoses préférentiels: vx iliaques internes • Ciclosporine • Contrôle doppler Del Priore G, Schlatt S and Malanowska-Stega J. Uterus Transplant Techniques in Primates: 10 years' experience. Experimental and Clinical Transplantation. 2008; 6.

16. RAMIREZ et al • 10 allogreffes chez la brebis • Anastomoses vx utérins → vx utérins (microscope) • Ciclosporine, Corticothérapie • Doppler • Histologie à 6 mois: morpho normale dans 6 cas sur 10 Ramirez ER, Ramirez DK, Pillari VT et al.Modified uterine transplant procedure in the sheep model. Journal of Minimally Invasive Gynecology. 2008; 15: 311-4.

17. Artère utérine Aorte Iliaque primitive Iliaque externe Iliaque interne

18. RAMIREZ et al • 10 allogreffes chez la brebis • Anastomoses vx utérins → vx utérins (microscope) • Ciclosporine, Corticothérapie • Histologie à 6 mois: morpho normale dans 6 cas sur 10 Ramirez ER, Ramirez DK, Pillari VT et al.Modified uterine transplant procedure in the sheep model. Journal of Minimally Invasive Gynecology. 2008; 15: 311-4.

19. Conservation ex-vivo

20. Chez la souris : conservation 24 H à 4°C dans une solution Belzer morpho et activité contractile conservées pas d’incidence sur la fertilité El-Akouri RR, Wranning CA, Molne J et al. Pregnancy in transplanted mouse uterus after long-term cold ischaemic preservation. Human Reprod. 2003; 18: 2024-30. • Chez la brebis : conservation 1 H avant auto-transplantation pas d’↑ de l’acidose et de l’activité anti-oxydante Brännström M, Wranning CA, Enskog A et al. O-196 Transplantation of the sheep uterus - methodology, reperfusion events and long term effects. Fertil Steril. 2006; 86: 84.

21. Grossesses après greffe utérine ?

22. Après autotransplantation chez le chien, la brebis … (1960-1970) • Après transplantation hétérotopique chez la souris syngénique • Pas de grossesses publiées à ce jour après allogreffe utérine chez la brebis et le singe Résultats en attente

23. Temoin Utérus natif Utérus greffé 9/12 8/12 8/13 El-Akouri RR, kurlberg G and Brännström M. Successful uterine transplantation in the mouse: pregnancy and post-natal development of offspring. Human Reproduction. 2003; 18: 2018-23

24. Après autotransplantation chez le chien, la brebis … (1960-1970) • Après transplantation hétérotopique chez la souris syngénique • Pas de grossesses publiées à ce jour après allogreffe utérine chez la brebis et le singe Résultats en attente

25. Expériences humaines

26. Greffe utérine avec donneur vivant • Une tentative en 2000 • Arabie saoudite • Après expérimentations sur le babouin • Donneuse : • 46 ans, pathologie ovarienne bénigne • Hystérectomie élargie. Plaie de l’uretère ! • Receveuse : • 26 ans • Atcd d’hystérectomie d’hémostase • Greffe orthotopique • Prolongement de la vascularisation utérine avec des veines saphènes • Anastomoses → vx iliaques externes • Immunosupression: Ciclosporine, Azathioprime, Corticothérapie • Evolution : Nécrose à J99 (torsion du greffon) Fageeh W, Raffa H, Jabbad H et al. Transplantation of the human uterus. Int J Gynaecol Obstet. 2002; 76: 245-51.

27. Morbidité d’une hystérectomie élargie chez le donneur 7 prélèvements chez des femmes de 16 à 45 ans Prélèvements multi-organes Prélèvement utérin en bloc avec vascularisation iliaque Conservation maximale de la vascularisation utérine Meilleure reproductibilité des macro-anastomoses Biopsies à H 12: pas de modification morpho Del Priore G, Stega j, Sieunarine K et al. Human uterus retrieval from a multi-organ donor. Obstet Gynecol. 2007; 109: 101-4. Prélèvement chez un donneur en étatde mort cérébrale (Del Priore)

28. Artère utérine Aorte Iliaque primitive Iliaque externe Iliaque interne

29. Morbidité d’une hystérectomie élargie chez le donneur 7 prélèvements chez des femmes de 16 à 45 ans Prélèvements multi-organes Prélèvement utérin en bloc avec vascularisation iliaque Conservation maximale de la vascularisation utérine Meilleure reproductibilité des macro-anastomoses Biopsies à H 12: pas de modification morpho Del Priore G, Stega j, Sieunarine K et al. Human uterus retrieval from a multi-organ donor. Obstet Gynecol. 2007; 109: 101-4. Prélèvement chez un donneur en étatde mort cérébrale (Del Priore)

30. Tolérance de l’utérus humain à l’ischémie froide • Conservation de fragments utérins dans solution de Belzer • 6 heures de conservation • Histologie myométriale et endométriale normale • Activité contractile préservée • Rappel : cœur → 6H rein → 36H Wranning CA, Mölne J, El-Akouri RR et al. Short-term ischaemic storage of human uterine myometrium. Basic studies towards uterine transplantation. Human Reprod. 2005; 20: 2736-44.

31. L’immunosuppression • Depuis 40 ans, plusieurs cas de grossesse après greffe rénale, hépatique, voire cardiaque • Sous azathioprine, ciclopsorine et corticothérapie • Fertilité non diminuée • Taux de rejet non augmenté par la grossesse • Attendre 24 mois • Immunosupression temporaire !!! Framarino dei Malatesta M, Rossi M, Rocca B et al.Fertility following solid organ transplantation. Transplantation proceedings. 2007; 39: 2001-4.

32. CONCLUSION • Techniquement possible • Prélèvement en bloc de l’utérus au sein d’un prélèvement multi-organe • Tolérance prolongée à l’ischémie froide • Immunosuppression: pas un obstacle à priori • Attente des résultats des grossesses après transplantation allo-génique chez la brebis et le singe • Avant d’envisager une grossesse après greffe utérine chez la femme …. dans un avenir proche • Pb éthique