Morphometrie Corticale De La Maladie D’Alzheimer

1. Morphometrie Corticale De La Maladie D’Alzheimer Jérôme Tessieras CRICM – Equipe COGIMAGE Groupe NEMESIS

2. Objectifs Amélioration du diagnostic précoce de la maladie d’Alzheimer Identification des patterns d’atrophie corticale de la MA Diagnostic automatique de la MA 2

3. I – La maladie d’Alzheimer 1 – Généralités 2 – Problématique diagnostique II – Outils méthodologiques et données III – Travail effectué 1 – Analyses de groupes 2 – Méthode PACEM IV – Synthèse 3

4. PACEM Maladie d’Alzheimer Outils et données Analyses de Groupes Synthèse 1 - Généralités Pathologies dégénératives Neurodégénératives Myopathies, Arthrose … Maladie d’Alzheimer Parkinson, SEP, Charcot … 4

5. PACEM Maladie d’Alzheimer Outils et données Analyses de Groupes Synthèse Maladie d’Alzheimer: 26 Millions 900 000 · Première cause de démence · Atteint les plus de 65 ans (prévalence de 15% à 75 ans) · Incurable (inhibiteurs de cholinestérase) · Ne pas confondre avec démence vasculaire → symptômes (=) → étiologie (≠) Blennow et al., 2003 5

6. PACEM Maladie d’Alzheimer Outils et données Analyses de Groupes Synthèse A Symptôme: Dégradation des fonctions cognitives mnésie phasie praxie gnosie Processus de dégénérescence: Agrégation intraneuronale de Pτ (PHF) Tauopathie (ou pathologie Tau) Dégénérescence NeuroFibrillaire (DNF) Amyloïd Protein Precursor (APP) Amyloïdogénèse (ou pathologie APP) Accumulation extraneuronale de Aβ Delacourte et al., 2002 6

7. Atrophie corticale LCR GM WM PACEM Maladie d’Alzheimer Outils et données Analyses de Groupes Synthèse Localisation neuronale: (cascade amyloïde) · DNF dans régions entorhinale, hippocampique (systématique) · Neurotoxicité Aβ+ PHF → accélération DNF · Extension au néocortex, affection de GM → atrophie corticale (Sujet d’Etude) Hippocampe Région entorhinale Atrophie MTL: Atrophie semble suivre l’inverse de la myélinisation: - état transentorhinal (cortex périrhinal, …) - état limbique (hippocampe, …) - état néocortical (Lobe Médial Temporal) Lobe Médial Temporal Braak et al. 1996 Delacourte et al. 1999 Chetelat et al. 2003 7

8. PACEM Maladie d’Alzheimer Outils et données Analyses de Groupes Synthèse Marqueurs histopathologiques et génétiques: ► BiomarqueursLCR: Présence de plaques amyloïdes et de DNF (post-mortem): - β-amyloïde (Aβ42) - Tau totale (T-Tau) - Tau phosphorylée (P-Tau) ► Génome: - Présencedu gène de l’Apolipoprotéine E (ApoE4) (Strittmatter et al. 1995) - Mutation rare du gène APP (autosomique dominante, pénétrance complète) → favorisent l’agrégation d’Aβ Problème: Diagnostic sûr mais post-mortem OU in vivo mais pas assez fréquent → utilisation de la NeuroImagerie Braak et al. 1995 Hansson et al. 2006 Huang et al. 2006 8

9. PACEM Maladie d’Alzheimer Outils et données Analyses de Groupes Synthèse • 2 - Problématique diagnostique • Critères du NINCDS-ADRDA (Mc Khann et al. 1984): • syndrome démentiel (MMSE, BDS, …) • déficit d’au moins deux fonctions cognitives • altération progressive de la mémoire et des autres fonctions cognitives • absence de trouble de conscience Diagnostic précoce → état de risque de développement de MA + suivi Mild Cognitive Impairment (MCI)(Petersen et al. 1997): - troubles mnésiques - fonctions cognitives globales conservées - préservation des activités quotidiennes Folstein et al. 1975 9

10. PACEM Maladie d’Alzheimer Outils et données Analyses de Groupes Synthèse Terminologie: · CN: Cognitively Normal · AD: Alzheimer’s disease · MCInc: MCI qui n’ont pas converti en AD au cours du suivi · MCIc: MCI qui ont converti en AD au cours du suivi MCInc AD CN MCIc Cas des MCI : t=0 t=12 t=18 t=24 Mois après le premier scan MCIc AD MCI MCInc MCI 10

11. PACEM Maladie d’Alzheimer Outils et données Analyses de Groupes Synthèse Problématique: Patient (CN, MCI) ? CN MCInc MCIc AD Autrement que biomarqueurs et génétique: ►NeuroImagerie: IRM, PET, SPECT… → détection des lésions → détection de l’atrophie Cavallin et al. 2008 Small et al. 2006 11

12. PACEM Maladie d’Alzheimer Outils et données Analyses de Groupes Synthèse Classifications(automatiques) envisagées: 1 - CN vs. AD: patient CN, entre les deux extrêmes 2 - CN vs. MCIc: patient CN, diagnostic précoce 3 - MCIc vs. MCInc: patient MCI, quelle bifurcation ? 3 - CN vs. MCI: anatomie du MCI Etude statistique → Etudes de Groupes préalables sur ces classifications 12

13. PACEM Maladie d’Alzheimer Outils et données Analyses de Groupes Synthèse Outils méthodologiques: FreeSurfer Objectif: Atrophie corticale: - comme marqueur de la MA, - comme indicateur de l’avancement de la MA, a partir d’IRM. Problème: ? 48h Cartographie d’épaisseur corticale (MESH 3D) IRM 13

14. PACEM Maladie d’Alzheimer Outils et données Analyses de Groupes Synthèse Outils méthodologiques: Support Vector Machines Introduites par Vladimir Vapnik 1995 Apprentissage supervisé EV → {0,1} (diagnostics) Base d’apprentissage (Sujets diagnostics connus) Base de test (≠ BA) (Sujets diagnostics connus) Utilisation (Patients diagnostics inconnus) Extraction des Features Extraction des Features Extraction des Features SVM SVM SVM Précision, Sensibilité, Spécificité Diagnostic des patients 14

15. PACEM Maladie d’Alzheimer Outils et données Analyses de Groupes Synthèse Données · IRM 3D – T1 · Issues de ADNI (+ tests neuropsy, + biomarqueurs) · 510 sujets 510 sujets 264 sujets 15

16. PACEM Maladie d’Alzheimer Outils et données Analyses de Groupes Synthèse Résultats principaux · Identification des patterns d’atrophie corticale de la maladie d’Alzheimer → études de groupes sur les classifications envisagées · Elaboration d’une méthode de diagnostic automatique à partir de l’épaisseur corticale, validée par comparaison avec 4 autres méthodes → sur 4 classifications envisagées MCIc vs. MCInc CN vs. MCI AD vs. CN CN vs. MCIc → pour chaque cohorte (A et B) 16

17. PACEM Maladie d’Alzheimer Outils et données Analyses de Groupes Synthèse Cohorte A 17

18. PACEM Maladie d’Alzheimer Outils et données Analyses de Groupes Synthèse Cohorte B 18

19. PACEM Maladie d’Alzheimer Outils et données Analyses de Groupes Synthèse Résultats des analyses de groupe · Jamais faites sur de telles cohortes · Epaisseur corticale comme marqueur de la MA · Etat MCI est intermédiaire et spécifique à MA · Parallèle MMS / temps · Suivi à 18 mois difficile → 24 ? · Confirme myélinisation inverse · Stades avancés : atrophie généralisée · Nécessité diagnostic automatique 19

20. PACEM Maladie d’Alzheimer Outils et données Analyses de Groupes Synthèse Diagnostic automatique de la MA: Méthode développée: • ►Méthode PACEM (Pathology-Adapted Cortical Element Method) • · approche de Fan et al. 2007 sur marqueur Epaisseur Corticale • Fan et al. 2007: « … adaptively generating regions according to a discrimination and robustness measure (DRM) of each local morphological feature …». IEEE Trans. Med. Im. • ►Trois étapes générales: • Extraction des Features (morphométriques, statistiques, …) • Réduction des Features (ROI, Feature selection, …) • Classification 20

21. PACEM Maladie d’Alzheimer Outils et données Analyses de Groupes Synthèse Dans PACEM: Feature(x) = DRM(x) Pearson Correlation : σR: STDsujets σC: STDvoisins σε: STDsujets+voisins 2-way random effects model : Final score : x: index des vertices (1 → 300 000) f: épaisseur corticale en le vertex d’indice x V: vecteur diagnostique: -1 si pathologique, +1 sinon 21

22. .DRM Δ PACEM Maladie d’Alzheimer Outils et données Analyses de Groupes Synthèse DRM Lissage WaterShed Obtention d’un atlas adapté à la pathologie Features = Moyennes sur les ROI_PACEM Beucher et Meyer 22

23. Left Hemisphere Right Hemisphere PACEM Maladie d’Alzheimer Outils et données Analyses de Groupes Synthèse ► Exemple d’atlas adapté à la pathologie obtenu par PACEM → structuré autour de l’hypothèse de cascade amyloïde 23

24. PACEM Maladie d’Alzheimer Outils et données Analyses de Groupes Synthèse Atlas PACEM 2*137 régions 24

25. PACEM Maladie d’Alzheimer Outils et données Analyses de Groupes Synthèse 24

26. PACEM Maladie d’Alzheimer Outils et données Analyses de Groupes Synthèse Atlas PACEM 2*28 régions 25

27. PACEM Maladie d’Alzheimer Outils et données Analyses de Groupes Synthèse 25

28. PACEM Maladie d’Alzheimer Outils et données Analyses de Groupes Synthèse Méthodes de validation: · Features = tous les vertices (1) · Features = moyenne sur toutes les ROI_FS (atlas Freesurfer) (2a) · Features = sélection de ROI_FS sous hypothèse atrophie MLT (2b) · Features = moyenne sur toutes les ROI_AAL (voxel-based) (3) Atlas AAL Atlas FreeSurfer Tzourio-Mazoyer et al. 2002 26

29. PACEM Maladie d’Alzheimer Outils et données Analyses de Groupes Synthèse Résultats de classification: 27

30. PACEM Maladie d’Alzheimer Outils et données Analyses de Groupes Synthèse Résultats comparés à la littérature : Méthode la plus proche et la plus récente: Querbes et al. May 2009 : 130 CN, 122 MCI, 122 AD → AD vs. CN : 85% (93.9%) Autres méthodes: Duchesne et al. 2008: 11 MCIc, 20 MCInc → MCIc vs. MCInc : 81% (76.2%) Gerardin et al. 2009: 25 AD, 23 CN → AD vs. CN : 94% Klöppel et al. 2008: 67 AD, 91 CN → AD vs. CN: 90% → MCI vs. CN: 74% (78%) 28

31. PACEM Maladie d’Alzheimer Outils et données Analyses de Groupes Synthèse Synthèse: · Atrophie comme marqueur MA (cohortes) · Caractérisation anatomique de la MA (cohortes) → en accord avec histopathologie (littérature) · Méthode de diagnostic automatique → performances en accord avec point précédent → meilleures (ou égales) qu’autres méthodes Perspectives: · Hyperplan en utilisant des sous-groupes · Classification multi-features 29

32. Merci De Votre Attention Jérôme Tessieras CRICM – Equipe COGIMAGE Groupe NEMESIS