Rencontres du 2ème type

1. Rencontres du 2ème type Quelques questions pratiques + Nouveautés dans le diabète de type 2

2. Questions pratiques • DID et diabète de type 2 insulino-traité sont-ils équivalents ?

3. Questions pratiques • DID et diabète de type 2 insulino-traité sont-ils équivalents ? • Non • Risque différent : • Diabète de type 1 : acidocétose, micro angiopathie • Diabète type 2 : macro angiopathie

4. Le sucre est-il interdit aux diabétiques ?

5. Diabète type 1 Carence en insuline  Adaptation de la dose d’insuline en fonction de l’alimentation Diabète type 2 Surpoids, obésité  Supprimer le gras hypercalorique Le sucre est-il interdit aux diabétiques ?

6. Diabète de type 2 Diabète de type 1

7. Actrapid = Apidra = Insuline ordinaire ?

8. Actrapid = insuline ordinaire Insuline rapide standard Hypoglycémies à distance (collations)  IVSE Humalog = Novorapid = Apidra Analogues rapides de l’insuline 5 min 3 à 4 heures 15 à 30 min 6 à 8 heures Actrapid = Apidra = Insuline ordinaire ?

9. Peut-on mourir d’hypoglycémie ?

10. Non ! Seulement en cas de cirrhose : car pas de néoglucogenèse hépatique possible. Peut-on mourir d’hypoglycémie ?

11. L’insuline fait-elle grossir ?

12. L’insuline fait-elle grossir ? • Oui et non • Oui pour le type 2  chercher la dose minimale et maintien des RHD • Non pour le diabète de type 1 Compensation d’une carence

13. L’insuline : c’est pour la vie ?

14. L’insuline : c’est pour la vie ? • Oui Pour le type 1 • Ça dépend pour le type 2 De la raison de mise sous insuline De la carence insulinique

15. Tous les nouveaux médicaments anti-diabétiques sont équivalents ?

16. Tous les nouveaux médicaments anti-diabétiques sont équivalents ? • ??? pour les inhibiteurs DPP4 • ??? pour les analogues GLP1 • Non entre inhibiteurs DPP4 et analogues GLP1

17. Les incrétines Facteurs intestinaux agissant sur la sécrétion d’insuline et de glucagon lors de l’absorption orale de glucose

18. Glucose oral Glucose IV Effet incrétine :Différence de sécrétion de l’insuline après charge orale ou IV de glucose 2.0 11 1.5 Effet incrétine 5.5 Peptide C (nmol/L) 1.0 Glycémie plasmatique veineuse (mmol/L) 0.5 0 0.0 02 02 01 60 120 180 01 60 120 180 Temps (min) Temps (min) Nauck MA, et al. Incretin effects of increasing glucose loads in man calculated from venous insulin and C-peptide responses. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498.

19. Deux hormones incrétines • GLP-1 = Glucagon Like Peptide-1 Synthétisé par les Cellules L du tube digestif distal (iléon et colon) • GIP= Glucose dependent Insulinotropic Polypeptide Synthétisé par les Cellules K du tube digestif proximal (duodénum)

20. Glucose IV Glucose oral * * * * * * * * * * L’effet incrétine est diminué chez les patients diabétiques de type 2 Sujets non diabétiques Sujets diabétiques de type 2 80 80 60 60 Insuline (mU/l) Insuline (mU/l) 40 40 20 20 0 0 0 30 60 90 120 150 180 0 30 60 90 120 150 180 Temps (min) Temps (min) Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.

21. L’effet incrétine est diminué chez les patients diabétiques de type 2 • La sécrétion de GIP est normale, mais son action est diminuée • La sécrétion de GLP-1 est diminuée, mais son action est préservée. • La sensibilité au GLP-1 est préservée dans le diabète de type 2  De ce fait, le développement de médicaments reposant sur les actions du GLP-1 a un potentiel thérapeutique.

22. Le rôle glucorégulateur du GLP-1 chez l’homme Sécrétion de GLP-1 lors de la prise alimentaire Cerveau: Stimule la satiété et réduit la prise alimentaire [1] Estomac: Ralentit la vidange gastrique [2] Foie: Réduit la production hépatique de glucose Cellules bêta du pancréas :Stimule de façon glucodépendante la sécrétion d’insuline [2] Cellules alpha du pancréas:Réduit la sécrétion postprandiale de glucagon [4] [3] [1] Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520.; [2] Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422.; [3] Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.; [4] Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.

23. Effet du GLP-1 sur la cellule béta Chez l’animal et / ou et dans des préparation d’îlots humains : • Augmentation de la réplication, • Inhibition de l’apoptose, • Augmentation de la prolifération des cellules β. = Expansion de la masse des cellules β (rongeur)

24. Le potentiel thérapeutique du GLP-1 est limité par son inactivation rapide Repas Enzyme DPP-4 Libération de GIP et GLP-1 intestinales GIP GLP-1 Active Métabolites inactifs Rapide inactivation(≤2 min) Inactivation rapide du GLP1 et du GIP par une enzyme, la DPP-4 (dipeptidyl-peptidase 4) Demi-vie d‘élimination courte (~1-2 min)

25. Deux voies de traitements différentes

26. 1- Les inhibiteurs de la DPP-IV(Gliptines) Enzyme DPP-4 Inhibiteur de la DPP-4 GIP GLP-1 Active Métabolites inactifs Rapide inactivation(≤2 min) Potentialisateurs des incrétines par prévention du clivage enzymatique par la DPP-4 et prolongation de l’activité du GLP-1 endogène Sitagliptine (Januvia®, Xélévia®) + …Vildagliptine (Galvus®)

27. 2- Les analogues du GLP-1(Incrétinomimétiques) Enzyme DPP-4 Analogue GLP-1 Métabolites inactifs Rapide inactivation(≤2 min) Peptides agonistes du récepteur du GLP-1, modifiés pour résister à l’action de la DPP-4 Reproduction de l’action du GLP-1 à des taux supraphysiologiques Exénatide (Byetta®) + Liraglutide (Victoza)

28. Inhibiteurs de la DPP4Sitagliptine (Januvia®, Xélévia®), vildagliptine (Galvus®), Saxagliptine (Onglyza) • Baissent l’HbA1c de 0,7 % • Améliorent surtout les glycémies post-prandiales (~ 0,50 g/l) • Par voie orale : en 1 ou 2 prises / j • JANUVIA XELEVIA GALVUS ONGLYZA • N’entraînent pas de prise de poids, pas d’hypoglycémie • Plutôt bien tolérés (infections respiratoires supérieures) • Peu d’interaction médicamenteuse • Indiqués si Cl Creat ≥ 50 ml/min, en dessous : ? • Remboursés uniquement en association avec les ADO, si l’HbA1c > 6,5% 1 cp 100mg/j 2 cp 50mg/j 1 cp 100mg/j 1 cp 5mg/j

29. Inhibiteurs de la DPP4en association fixe • Associations avec la Metformine • Sitagliptine  Janumet 50/1000, Velmetia 50/1000 • Vildagliptine  Eucréas 50/1000 • Saxaglitine non pour l’instant

30. Incrétinomimétiques1- Exenatide : Byetta® • Efficacité + importante : -1.1% HbA1c • Induisent une perte de poids (-2 à 4 kg) • 2 injections SC / j à dose fixe : 5μg x 2/j pdt 1 mois, puis 10μg x 2/j 30 à 60 min avant le repas Stylos pré remplis Beaucoup moins bien tolérés (doses supra physiologiques) : 39% à 48% de nausées, vomissements et diarrhée (11 à 15%) • Existence d’anticorps, sans retentissement clinique • Augmentation progressive si Cl Creat entre 30 et 50 ml/min • Remboursé en association à la bithérapie: metformine et sulfamide hypoglycémiant

31. Incrétinomimétiques2- Liraglutide : Victoza ® • Efficacité identique au Byetta : -1% d’HbA1c • Perte de poids équivalente : -2,6 kg • Effets indésirables autant que Byetta • Mêmes précautions d’emploi (insuffisance rénale, grossesse) • Même prix mensuel • 1 injection sous-cutanée : 0,6 mg/jour pendant 1 semaine, puis 1,2 à 1,8 mg/jour • À n’importe quel moment de la journée • Aurait une action de préservation des cellules béta (risque ?)

32. Quelle place pour les nouveaux anti-diabétiques oraux ? • HbA1c ≥ 6,5% malgré RHD :  Metformine • HbA1c ≥ 6,5% malgré RHD + Metformine : + Actos (si pas OMI, ni IC, ni ostéoporose et à stopper si inefficace après 6 mois ou si introduction d’insuline) + Inhibiteurs DPP4 (Januvia, Xelevia, Galvus) • HbA1c ≥ 7% malgré RHD + bithérapie : + Sulfamides • HbA1c ≥ 7% malgré RHD + trithérapie : + Insuline basale + Analogues GLP1 (Byetta, Victoza)

33. Avantages et inconvénients

34. Insuline Appétit « normal » HbA1c > 9% Glycémie à jeun >1,80 g/l Poids stable ou en baisse Byetta Patient hyperphage HbA1c < 8,5% Glycémie à jeun <1,80 g/l Poids en augmentation Que choisir : Byetta ou insuline ?