FATORES EPIGENÉTICOS

1. FATORES EPIGENÉTICOS Universidade Federal de Santa Catarina Programa de Pós-graduação em Bioquímica Apoios aos alunos de graduação

2. REUNI: Fatores epigenéticos Fenômeno epigenético • Definição: Qualquer atividade reguladora de genes que não envolve mudanças na sequência do DNA (código genético) e que pode persistir por uma ou mais gerações. • Da mesma maneira que as células herdam genes, elas herdam também um grande número de informações que determinam quando estes genes devem ser ativados e em que tecido. • Importância: permite que as células tenham características diferentes, mesmo possuindo o mesmo DNA.

3. REUNI: Fatores epigenéticos Estados de condensação durante o ciclo celular

4. REUNI: Fatores epigenéticos Fenômeno epigenético • DNA é encontrado nas células compactado formando a cromatina, isto é, DNA + proteínas (histonas). Desta maneira alterações na cromatina implicaria no grau de compactação do DNA e conseqüentemente definiria se uma determinada região do DNA seria expressa ou não.

5. REUNI: Fatores epigenéticos Mecanismos de regulação • Metilação do DNA • Modificação das Histonas • Metilação • Acetilação • Fosforilação • Silenciamento do RNA • RNA directed DNA methylation • Postranscriptional gene silencing • RNA interference (RNAi) • Imprinting

6. Introdução Modificações pós-traducionais : acetilação, metilação e fosforilação Classes de histonas H1, H2, H3 e H4 Funções: Empacotamento do DNA e Regulação gênica (silenciamento e ativação de genes)

7. REUNI: Fatores epigenéticos Nucleossomos

8. REUNI: Fatores epigenéticos Histonas As lisinas localizadas nas caudas das histonas são passíveis de modificações covalentes pela ligação de grupos acetil e metil. Histona acetiltransferase (HAT) é a enzima capaz de adicionar grupos acetil Histonas desacetilases (HDAC) faz remoção dos grupos acetil

9. REUNI: Fatores epigenéticos Código de histonas (II) • Código das histonas: a teoria postula que as modificações pós-traducionais são capazes de controlar a expressão gênica. • Acetilação de histonas: • Associada à transcrição da • hetocromatina (eucromatina). • Metilação das histonas: • Associada à repressão • Trasncricional (heterocromatina). Genes ativos: DNA desmetilado Histonas acetiladas Genes inativos: DNA metilado e histonas desacetiladas DNA metilado e histonas metiladas Cromossomo X inativo de mamíferos é hipoacetilado

10. REUNI: Fatores epigenéticos Histone acetyltrasnferases (HATs) Histones deacetylases (HADCs) Histone fosforilation

11. REUNI: Fatores epigenéticos Inibidor de HDAC para amenizar o câncer Foi identificado um inibidor da desacetilase, com o objetivo de que iniba a enzima permitindo a transcrição gênica de inúmeras células cancerígenas

13. REUNI: Fatores epigenéticos O código de histonas é herdável A seqüência de DNA como a estrutura das histonas são passadas fielmente para próxima geração celular

14. REUNI: Fatores epigenéticos As histonas são remontadas logo após a replicação Desestruturação do nucleossomo Forquilha de replicação forma novas fitas de DNA O octâmero de histonas é remontado para formar o nucloessomo

15. REUNI: Fatores epigenéticos Como os mecanismos epigenéticos controlam a expressão gênica? • Alterações conformacionais da cromatina que impedem o acoplamento da maquinaria transcritional. • Histonas acetiladas podem servir para recrutar complexos de remodelamento que descondensam a cromatina.

16. REUNI: Fatores epigenéticos Papel das histonas H1

17. REUNI: Fatores epigenéticos Análise do estado de acetilação de histonas

18. Introdução A remodelagem da cromatina é um importante mecanismo epigenético na regulação da transcrição gênica. No cérebro foi recentemente mostrado que esta remodelagem é crítica no aprendizado, formação da memória longa e na manutenção da neuroplasticidade Fosforilação melhora no desenvolvimento da memória