Intérêt diagnostique et pronostique des biomarqueurs en pathologie thrombo-embolique veineuse

1. Intérêt diagnostique et pronostique des biomarqueurs en pathologie thrombo-embolique veineuse Séminaire FMC : Biomarqueurs en pratique clinique, 27/11/2008 Dr C Barro, Laboratoire d’Hématologie, CHU Grenoble

2. Introduction • A une extrémité : pas besoin de test performant pour le patient avec EP hypotension choc cardiogénique • A l’autre extrémité : patients avec petits caillots = traités comme TVP proximale • En réalité : peu de cas aussi tranchés ; la plupart des patients avec évolution défavorable gardent une bonne TA systolique très peu de temps avant le collapsus cardiovasculaire • Nécessité dès l’évaluation initiale de marqueurs performants pour un « tri » le plus précis possible

3. Quels biomarqueurs / MTEV? • 1ères étapes dans stratégie diagnostique EP : • score probabilité clinique (probabilité pré-test) • dosage des D-dimères • D-dimères : utilité diagnostique, pronostique • tests à valeur pronostique : • marqueurs cardiaques : • troponines • NT-proBNP • Nouveaux marqueurs

4. D-dimères : intégration dans la stratégie diagnostique de l’EP : VPN • test normal : < 0,5 mg/lexclusion diagnostique MTEV : • TVP • EP : uniquement si probabilité clinique faible et intermédiaire • chez patients à faible probabilité clinique d’EP, VPN > 98% clairement établie • De Moerloose et al, Thromb Haemost 1996; 75: 11-3 : • cut-off 0,5 mg/l : sensibilité 100%, spécificité 37,6%, • VPN 100% (95% CI 93.3-100), VPP 33.1% • Perrier et al, Am J Respir Crit Care Med 1997; 156: 492-496 : • cut-off de 0,5 mg/l, VPN 99% (95% CI 96.4-99.9) ; • cut-off de 4 mg/l spécificité pour EP 93.1% • études validées : patients ambulatoires « out-patients » : • Perrier, Chest 2004; 125: 807-809 : • VPN la plus forte chez out-patients, inutile chez hospitalisés « in-patients »

5. D-dimères : intégration dans la stratégie diagnostique de l’EP : VPN • DDI  si activation coagulation : • MTEV aigüe, âge, cancer, grossesse, inflammation… • Plus utile chez patients à faible co-morbidité (out patients) • incidence EP  facteurs risque, comorbidité : • prévalence élevée EP chez in-patients • Barro, Bosson et al, Thromb Res 1999; 95: 263-269 : • Etude cas-témoins : validation modèle règles de prescription chez out- et in-patients : dosage DDi patients < 80 ans, sans cancer actif ni chirurgie dans les 30 jours : exclusion faux positifs

6. Klok et al, British Journal of Haematology 2007; 140: 218-222

7. Taux élevés D-dimères : intérêt ?Bosson et al, J Thromb Haemost 2005; 3: 93-99 • Étude prospective 1528 in et out-patients suspects EP : • 923 (46% in-patients, 54% out-patients) dosage DDI (<80 ans, pas de cancer ni chirurgie dans les 30 j précédents) donc sous-groupe à faible probabilité clinique : • EP exclue 49,5% (457) • Diagnostic d’EP 12,5% (115) • Cut-off 0,5 mg/l : sensibilité 97,4%, spécificité 56,7% • Prévalence EP  avec taux D-dimères

8. Prévalence EP en fonction taux D-dimères Bosson et al, J Thromb Haemost 2005; 3: 93-99

9. Bosson et al, J Thromb Haemost 2005; 3: 93-99

10. Un taux élevé de D-Dimères augmente la probabilité d’EPTick et al, J Int Med 2008; 264:195-200 • 1515 patients, prévalence EP 21% : dosage DDI chez in- et out-patients sans sélection • Prévalence x 4 si DDI > 4 mg/l, comparé à DDI de 0,5 à 1 mg/l • DDI > 2 mg/l et faible probabilité clinique = prévalence EP 36% comparable à groupe forte probabilité clinique • DDI > 4 mg/l : prévalence EP observée très élevée, indépendante score de probabilité clinique • D-Dimères positifs ne signifie pas MTEV

11. Tick et al, J Int Med 2008; 264:195-200

12. Tick et al, J Int Med 2008; 264:195-200

13. Tick et al, J Int Med 2008; 264:195-200

14. D-dimères : valeur pronostique Prédiction de l’extension de l’EP Galle et al, Thromb Haemost 2001; 86: 1156-1160 DDI > 4,0 mg/l : prédictifs EP étendue avec >50% déficit perfusion (OR 30 95%CI 5,8-155)

15. D-dimères et étendue EPGhanima et al, Thromb Res 2007; 120: 281-288 • 99 out-patients EP • Association significative DDI / niveau le + proximal d’EP (p< 0,0005) • 2,2 mg/l EP sous-segmentaire • 1,4 mg/l EP segmentaire • 3,8 mg/l EP artères pulmonaires lobaires • 9,2 mg/l EP artères pulmonaires principales • Association significative DDI/cTnT : • cTnT > 0,01µg/l chez 5% patients DDI < 1,8 mg/l • cTnT > 0,01µg/l chez 67% patients DDI 12,2 –20 mg/l (p< 0,0005) • aucun patient DDI < 1,8 mg/l n’a eu de thrombolyse contre 33% DDI + élevés 12,2 –20 mg/l (p = 0,002) • Stratification ultérieure du risque : patients à DDI élevés (> 1,9 mg/l)

16. DDI/mortalité/localisation plus centrale des embols/comorbidité sévère Klok et al, British Journal of Haematology 2007; 140: 218-222 • 674 patients EP, 3 mois suivi • Mesure DDI 262 patients (faible probabilité clinique) : • DDI > 3,0 mg/l prédictif mortalité (OR 7-29) • DDI élevés corrélés avec : • embols pulmonaires centraux : 4,8 mg/l vs 3,2 mg/l segmentaire et 2,0 mg/l sous-segmentaire • et mortalité à 15 jours comme conséquence directe de l’EP (p = 0,038)

17. Klok et al, British Journal of Haematology 2007; 140: 218-222

18. Valeur pronostique des D-dimères chez patients avec EPAujesky et al, Thromb Haemost 2006; 96: 478-482 • Étude prospective, 366 patients EP • Patients décédés : D-Dimères + élevés / survivants : 4,6 vs 2,9 mg/l (p = 0,005) • Mortalité 1,1% si DDI < 1,5 mg/l vs 9,1% si DDI > 5,5 mg/l (p = 0,049) • DDI < 1,5 mg/l : sensibilité 95%, spécificité 26%, VPP 7%, VPN 99%pour prédiction mortalité • DDI > 5,5 mg/l : VPP 9% : non prédictif de mortalité

19. Les taux de D-dimères sont corrélés à la mortalité dans l’EP aigüeGrau et al, Crit Care Med 2007; 35: 1937-1941 • Étude observationnelle, 588 patients • Comparé à DDI 0,5-2,49 mg/l, RR de mortalité globale (OR) : • 1,91 (95%CI 0,91-4,09) pour DDI 2,5-4,9 mg/l • et de 2,94 (95%CI 1,42-6,25) pour DDI > 5,0 mg/l (p = 0, 032) • Patients DDI > 5,0 mg/l risque + élevé décès d’EP fatale (OR 4,4 95%CI 0,5-33) que décès d’autres causes (OR 2,1 95%CI 0,7-6,0) • Aucun des 34 patients DDI < 0,5 mg/l n’est décédé au bout de 3 mois • 1 mg/l  des DDI associée à  10% mortalité (95%CI 3-18%, p = 0,032)

20. Les taux de D-dimères sont corrélés à la mortalité dans l’EP aigüeGrau et al, Crit Care Med 2007; 35: 1937-1941, RIETE registry

21. Les taux de D-dimères sont corrélés à la mortalité dans l’EP aigüeGrau et al, Crit Care Med 2007; 35: 1937-1941, RIETE registry • 2 implications cliniques : • Patients EP stabilité hémodynamique et DDI 0,5-2,5 mg/l : candidats au traitement ambulatoire • Patients EP submassive et DDI > 5,0 mg/l prédictifs risque accru de mortalité : surveillance étroite et/ou traitement + agressif (thrombolyse)

22. Troponines cardiaques élevées chez patients avec EP submassiveDouketis et al, Journal of Thrombosis and Haemostasis 2005; 3: 508-13. • Étude prospective, de cohorte • 458 patients, EP submassive • cTnI > 0,5 µg/l : 13,5% (95%CI 10,4-16,7) (lésion myocardique) = élévation chez 1 patient/7 • cTnI > 2,3 µg/l : 3,5% (95%CI 2,0-5,6) (lésion myocardique majeure) • Risque décès OR 3,5 (95%CI 1,0-11,9) si cTnI > 0,5 µg/l • Pas de risque accru de récidive de MTEV • Conclusions : • 1) considérer EP comme diagnostic différentiel patients avec douleur thoracique ou dyspnée et cTn élevées • 2) cTnI et cTnT : valeur pronostique comparable chez patients avec syndrome coronaire aigu et ceux avec EP

23. Valeur pronostique destroponines dans l’EP aigue : métaanalyse.Beccatini et al, Circulation, 2007; 116: 427-433. • 20 études, 1985 patients • Décès : • 122/618 Tn élevées, 19,7% (95%CI 16,6-22,8) • 51/1367 taux normal Tn, 3,7% (95%CI 2,7-4,7) • Taux élevés cTnI et T significativement associés à • mortalité à court terme : OR 5,24 (95%CI 3,28-8,38) • Décès d’EP : OR 9,44 (95%CI 4,14-21,49) • Évènements indésirables (choc, thrombolyse, intubation endotrachéale, catécholamines, réanimation cardiopulmonaire, EP récurrente) : OR 7,03 (95%CI 2,42-20,43) • Mortalité élevée dans sous-groupe patients stabilité hémodynamique : OR 5,90 (95%CI 2,68-12,95) • Taux élevés cTns identifient patients avec EP à risque de mortalité à court terme et d’évènements indésirables

24. 16 études prospectives, 1527 patients, OR pour décès / taux élevés troponines : 6,33; 95%CI 3,38-10,34) Beccatini et al, Circulation, 2007; 116: 427-433.

25. MétaanalyseBeccatini et al, Circulation, 2007; 116: 427-433 • 7 études prospectives patients TA normale à l’admission; • incidence décès : • 17,9% (34/190, 95% CI 12,4-23,3) patients Tn élevées • 2,3% (17/725; 95%CI 1,2-3,4) patients Tn normale • Evénements indésirables : • OR 4,12; 95%CI 0,71-23,86. •  rôle des troponines dans la sélection des patients hémodynamiquement stables d’évolution défavorable qui pourraient bénéficier d’un traitement/prise en charge plus agressifs.

26. Pro-Brain natriuretic peptide : taux faibles prédictifs d’évolution favorable dans l’EP aigüeKucher et al, Circulation 2003; 107: 1576-8. • Étude prospective, ProBNP mesuré 73 patients EP, 4 h après l’admission, 59 stabilité hémodynamique dont 19 EP submassive, • 14 instabilité hémodynamique • 53 : évolution favorable, proBNP + bas (mediane 121; 16-34802 pg/ml) • 20 : évolution défavorable (12 EP massive, 6 submassive, 2 non-massive) proBNP : (mediane 4250; 92-49607 pg/ml), p< 0,0001 • ProBNP reste prédicteur indépendant évolution défavorable (OR 14,6; 95%CI 1,5-13,9, p = 0, 02) en analyse multivariée après ajustement pour âge, taux Tns, sexe, antécédents insuffisance cardiaque congestive

27. Pro-Brain natriuretic peptide : taux faibles prédictifs d’évolution favorable dans l’EP aigüeKucher et al, Circulation 2003; 107: 1576-8. • TnT > 0,1 µg/l : • supérieures pour détecter patients à risque (VPP 70% vs 45% pour ProBNP) • ProBNP< 500 pg/ml: • supérieur pour détecter patients à risque faible : VPN97% (95%CI 84-99) évolution défavorable : vs 91% pour TnT < 0,01µg/l • identifie patients prise en charge hospitalière brève ou traitement ambulatoire

28. NT-proBNP ou troponines suivis par échoCG pour stratification du risque dans l’EPBinder et al, Circulation 2005; 112: 1573-9 • 124 patients • NT-proBNP pour exclure évolution défavorable dans l’EP : • NT-pro BNPcut-off 1000 pg/ml : • VPN élevée : 95% pour évolution défavorable, 100% pour mortalité précoce • mais NT proBNP ≥ 1000 pg/ml ne prédit pas évolution défavorable • PPV 10% pour décès, 25% pour complications • Conclusions • 1ère étape dosage cTn ou NT-proBNP • Écho CG si taux augmenté de biomarqueur

29. Elévation persistante du NT-proBNP après EP prédictive de mortalité précoceKostrubiec et al, Clinica Chimica Acta 2007; 382: 124-8 • Amélioration VPP par dosages répétés à l’admission, 12 h et 24 h • Étude prospective,113 patients EP, 10 EP massive • Mortalité à 30 jours 15% • « survivants » :  NT-proBNP en 24h de 1895 ng/l (16-33340) à 1007 ng/l (9-33243), p< 0,001 • « non-survivants » : NT-proBNP à l’admission (11491 ng/l :618-60958) restés élevés à 24 h (8139 ng/l : 35-70018), p = ns (indicateur de dysfonction VD persistante) • 18 patients NT-proBNP >7500 ng/l admission et  <50% à 24 h : taux mortalité de 61% (95%CI 39%-84%) • NT-proBNP > 7500 ng/l à admission et  < 50% à 24 h • VPP 61% pour mortalité à 30 jours

30. H-FABP (plasma heart-type fatty acid binding protein) Kaczynska et al, Clinica Chimica Acta 2006; 371 : 117-123 • 77 patients EP • 15 décès (19,5%), 10/15 liés à EP • 24 (31,2%) complications • H-FABP : prédicteur décès par EP, seul prédicteur mortalité à 30 jours en analyse multivariée, • marqueur plus sensible lésion myocardique minime que cTnT ou Mb • Ne correspond pas aux paramètres echoCG • Plus élevé si insuffisance rénale

31. GDF-15 (growth differentiation factor 15) : valeur pronostique dans l’EPLankeit et al, Am J Respir Crit Care Med 2008; 21: 129-139 • Étude de cohorte, prospective, 123 patients EP aigüe confirmée • 1ère étude sur GDF-15 dans EP aigüe • [GDF15] admission : 553-47274 ng/l • 82% patients > 1200 ng/l (Nle) : + âgés, + probabilité choc cardiogénique ou insuffisance cardiaque chronique, diabète, cancer ou insuffisance rénale • 30 jours : 17 (14%) complications majeures, 14 (11%) décès d’EP • Aucun des 22 patients (18%) avec GDF15 < 1200 ng/l n’a développé de complication majeure à 30 jours • GDF-15 : prédicteur indépendant d’une évolution défavorable à 30 jours (p= 0,033) • Nouveau biomarqueur prometteur pour stratification du risque dans EP

32. Complications liées à EP dans les 30 premiers joursLankeit et al, Am J Respir Crit Care Med 2008; 21: 129-139 OR 5,0 OR 1,7 OR 1,4

33. Lankeit et al, Am J Respir Crit Care Med 2008; 21: 129-139 OR 15,9 GDF 15 ≥ 4600 ng/l + RVD Complications à 30 jours OR 3,0 cTnT ≥ 0,04 µg/l + RVD OR 3,7 NT-proBNP ≥ 1000 ng/l + RVD

34. Lankeit et al, Am J Respir Crit Care Med 2008; 21: 129-139 • Taux de base de GDF-15 : prédicteur indépendant de la mortalité à long terme (p<0,001)

35. Conclusion • D-dimères : • Exclusion diagnostique EP et TVP (VPN) cut-off 0,5 mg/l • In et out-patients si règle prescription (<80 ans, pas cancer ni chirurgie récente) • VPP taux élevés DDi pour probabilité EP > 2 mg/l, voire > 4 mg/l • taux D-dimères associés à localisation embols et taille caillots • Valeur pronostique mortalité à court terme

36. Valeur pronostique biomarqueurs dans EP • Le mieux évalué : troponines cardiaques : excellente VPN et VPP, le + utile pour stratification risque (Goldhaber, Chest 2008; 133: 334-6) : • Taux normaux : excellent pronostic • Taux élevés : mauvais pronostic pour survie à 30 j • NT-proBNP : surtout VPN • Taux faibles : indicateurs bon pronostic • Nouveaux marqueurs : • H-FABP: détection rapide et sensible lésion myocardique minime • GDF-15 : indicateur mauvais pronostic, validation par d’autres études cliniques

37. DISCUSSION