Statisztika a gyógyszerkutatásban

1. Statisztika a gyógyszerkutatásban Tóthfalusi László Ph.D. Egyetemi docens Gyógyszerhatástani Intézet Semmelweis Egyetem

2. Biostatisztika- van ilyen ?? • TEÁOR szám….. • Oktatás …. • Biometria (Biometrika) • 1900 – Evolució, Genetika • 1970 – „Orvosi biometria” • Ma – Biometrkus azonsítás • Statisztikus Genetika Egy két gén és változata • „Omics”-(Bioinformatika statisztikai vonzatai) Sok gén, adatbázisok • Farmakometria Komplex rendszer(pld vny.) • Klinikai Biostatisztika( Klinika vizsgálatok elemzése) Klinikai vizsgálat • Epidemiológia (tér idő) Megfigyeléses vizsgálat • Tényeken alapuló orvoslás (EBM) Vizsgálatok összessége • Speciális • Képfeldozás (CT, MRI) • Psychometria • Egészség-gazdaságtan

3. Klinikai vizsgálat - Történelem Egy korai klinikai vizsgálat (N = 2) 1780 –as évek, King Gustav III Svédország király úgy döntött, hogy a kávé méreg ezért klinikai vizsgálatot rendelt el.

4. A vizsgálat elrendezése • Vizsgálati csoportA király megparancsolta, hogy egy halálraítélt gyilkos mindennap igyon egy csésze kávét • Kontrol csoportEgy másik halálra ítélt gyilkos igyon mindennap egy csésze teát • Vizsgálati végpont : halál beálltának ideje • Vizsgáló team: Két orvos lett kijelölve, hogy jelentsék a halál beálltának az idejét

5. A vizsgálat eredménye • A két orvos halt meg először • A királyt megölték • A kávét 1792 betiltották Svédországban (majd 1822 ben megint) • Mindkét fogoly hosszú ideig élt, az egyik 83 éves korában halt meg a másik pontos életkora nem ismeretes

6. Vizsgálati elrendezések • Megfigyeléses • retrospektív1 • keresztmetszeti • prospektív1 • Kontrollált klinikai vizsgálat • Mindig prospektív 1 1időtartalom tipikusan hónap-év

7. Retrosepktív példa

8. Case – Van mellrákja Control- Nincs mellrákja Gyakoribb az LNG használat a Case csoporban mint a Control csoportban ?

9. A vizsgálat torzítása • A vizsgálat torzítása a klinikai elrendezéstől függ • Néhány példa torzító hatásra • Placebo hatás • Beválasztási kritériumok • Co-medikáció • Vizsgálatot abbahagyó betegek

10. Randomizált Prospektív Klinikai vizsgálat Torzító és zavaró faktorok Populáció Diagnosztikai hiba (téves diagnózis) Szelekciós hiba : kórházi nehezen kezelhető eset Kiinduló csoport Szelekciós hiba (ki lesz a kontrol ?) Kiegyensúlyozatlanná válnak a csoportok Kezelt Kontrol Compliance és s Drop out hiba Mérési hibák Placebo hatás Megfigyelési hiba Eltérő centrumok , eltérő protokoll Vizsgálati szakasz

11. Szelekciós bias Szelekciós bias 2 Placebo hatás Szubjektív kezelés Szelektív compliance és drop-out Kiegyensúlyozatlanság xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx Önkontrollos kísérlet "carry over" bias Baseline periódus,teszt kezelés Randomizáció Single blind Double blind,kontrol csoport Intention to treat, logisztikus regresszió Blokk randomizálás, stratifikálás, regressziós becslés Keresztezett kísérlet, TR vagy RT Sequence 1 vagy Sequence 2 Bias csökkentő technikák

12. Statisztikai feladatok a vizsgálat előtt • Változók rögzítése és az eljárás rögzítése • Elemszám becslés (Power, dropout rate) • Randomizációs eljárás • „Clin Trial simulator” – Centrumok és betegek száma , mennyi idő

13. Változók rögzítése Hatásmérése - hatásparaméterek, adattípusok megadja módszert Krónikus megbetegedés rohamokkal (pld migrén,depresszió) : rohamszám, rohamok közti idő, roham ideje Akut megbetegedés kettős kimenetellel Túlélés valószínűsége, hospitalizáció ideje (T1-T2)

14. Változók rögzítése:Randomizált klinikai vizsgálat modellje statisztikai szempontból: betegség modellek hatásparaméterek, adattípusok Krónikus megbetegedés Különbség a paraméterben % betegeknek csökken adott értékkel Lassan progrediáló megbetegedés Túlélési idő, események száma

15. Randomizációs eljárások • Nincs megkötés : 0001101001110 • Blokk szekvencia 0011 0101 1100 ( pld 4 es) • Prognosztikus faktort figyelembe veszek (stratified) • Kimenetet figyelmebe veszek „play the winner” • ha gyógyult – növelem, ha nem hat csökkentem – etikus de..(O2 terápia vakság) • Cluster randomizáció

16. Multicentrikus klinikai elrendezések • Multicentrikus vizsgálat • Kevés beteg, Marketing része • Rögzíteni kell mi a centrum : orvos, osztály,stb • Nagy kérdés a centrum x kezelés interakció • Jó ha egyforma nagyok a centrumok (átdefiniálható a homogenizálás érdekében) • Statisztikai modellben hogyan szerepeljen • fixed vagy random

17. Statisztikai feladatok a vizsgálat közben (blinded analysis) • Adatbázisra ügyelni • Missing value nem 0 • Kisebb nagyobb jel • Analízis a vizsgálat közben • Teljesülnek a powerre vonatkozó becslések (mortalitás szám) • Randomizációs egyensúly a prognosztikus faktorokra • Időpontbecslés , worst-case scenario • Protokoll megváltoztatása a vizsgálat közben • Új orvosi definíció • Gyakori protokoll megszegés • Mintaszám újraszámolás

18. Elégséges–e a p< 0.05 ? Statisztikai szignifikancia, klinikai szignifikancia és a terápia kapcsolata Klinikai szignifikancia = hatás mértéke Terápiás szempontból fontos tényező Hatás megbízhatósága = hatás szórása N (kísérlet betegszáma) Statisztikai szignifikancia

19. Egyéb vitapontok • Megfigyeléses, nem RCT vizsgálat szignifikáns eredmény • Milyen "comfounding" faktor lehet: kor , diagnosztika stb • "Posthoc" alcsoport analízis, szignifikáns eredmény • Mennyire meglepő az eredmény ? Többszörös tesztelés esélye • Az egész csoportra mi az eredmény ? • "Posthoc" alcsoport analízis, nem szignifikáns eredmény • A szignifikancia hiánya nem a hatás hiányát hanem a "power" hiányát jelenti • Intention to treat: nem szignifikáns, PPT : szignifikáns • Való világ és RCT kapcsolata • Összetett (Composite) végpontok, egyéni végpontok • Többszöros teszteléssel azonos probléma