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IMATINIB EN EL TTº DE OTROS TUMORES MESENQUIMALES

IMATINIB EN EL TTº DE OTROS TUMORES MESENQUIMALES. Programa INFORMED Febrero 2007. Dr Javier Martín HU Son Dureta Palma de Mallorca. Imatinib- Tratamiento Tumores Mesenquimales no GIST. Tumores Vasculares y Endoleliales . Endotelio de adulto: KIT (-)

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IMATINIB EN EL TTº DE OTROS TUMORES MESENQUIMALES

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  1. IMATINIB EN EL TTº DE OTROS TUMORES MESENQUIMALES Programa INFORMED Febrero 2007 Dr Javier Martín HU Son Dureta Palma de Mallorca

  2. Imatinib- Tratamiento Tumores Mesenquimales no GIST Tumores Vasculares y Endoleliales • Endotelio de adulto: KIT (-) • Endotelio fetal (capilares alveolares): KIT (+) • ANGIOSARCOMAS: 56% KIT (+) 26/50 • Neoexpresión tipo oncofetal • Sin mutaciones en exon 11 o 17 • Hemangioendoteliomas y hemangiomas: KIT (-) • H. Juveniles de fenotipo inmaduro: KIT (+) Miettinen M, Mod. Pathol, 13:536-541. 2000

  3. Imatinib- Tratamiento Tumores Mesenquimales no GIST Tumores Vasculares y Endoleliales • SARCOMAS post RTP: • 14/16 KIT (+); 5/22 (“grupo control”) KIT (+) • AG(3); FS(2); HMF(2); OST(2); RMS(1); IND(6) • Sin mutaciones en exon 11 en 13/16 analizados • AG (2/3); HFM (2/2); RMS (1/1); IND (3/6) KIT + difuso (> 80%) • En el “grupo control” los 5/22 fueron KIT + pero < del 80% (2 AG; 2 HFM; 1 IND) Komdeur R, et al. Clin Cancer Res., 9, 2926-2932 2003

  4. Imatinib- Tratamiento Tumores Mesenquimales no GIST Tumores Vasculares y Endoleliales • SARCOMAS de Kaposi: • Imatinib 300 mg/12h en 10 pacientes con SK. • El SK estaba en progresión a pesar de quimioterapia y antiretrovirales. • 5/10 RP • Regresión Histológica en 4/6 pacientes (biopsia a las 4 semanas del inicio de Imatinib). • Inhibición PDGFR comprobada (también podría actuar bloqueando la sobreregulación del c-KIT) Koon HB, et al. J Clin Oncol.,23, 982-989 2005

  5. Imatinib- Tratamiento Tumores Mesenquimales no GIST Tumores vasculares y endoleliales • Imatinib en Angiosarcomas: • Sin experiencia clínica actual. • La expresividad KIT no está ligada a activación constitutiva debido a mutación • Podría tener efecto anti-angiogénico al impedir el reclutamiento de células músculares lisas por bloqueo de PDGFR. • Constatado efecto anti vascular en GIST • Paclitaxel: utilidad clínica en angiosarcomas y en SK R a antraciclinas por efecto antiangiogénico.

  6. Imatinib- Tratamiento Tumores Mesenquimales no GIST Tumores vasculares y endoleliales

  7. Imatinib- Tratamiento Tumores Mesenquimales no GIST Tumores de la Familia de Ewing • T de Ewing: • Altamente agresivos. Niños y jóvenes. • Supervivencia del 50% a pesar de terapias multimodales. • 30% M1 de inicio. Subgrupo de peor pronóstico: si afectación cortical o medular ósea. • Presencia de proteínas quiméricas • EWS-ETS(FLI 1) • Proliferación/Supervivencia relacionadas con activación autocrina-paracrina entre Receptores de Factores de Crecimiento y sus ligandos: • Factor de Crecimiento Insulina-like 1 • Péptido de Liberación de gastrina • KIT/SCF

  8. Imatinib- Tratamiento Tumores Mesenquimales no GIST Tumores de la Familia de Ewing • KIT expresión + en 49/110 pac (44,5%) y en 4/4 líneas celulares. Por IHQ +/- Western blot. • Otras series: KIT + en 31%; 45% y 65% (técnicas ) • KIT expresión es menor en el subtipo EWS-FLI1 • EWS-FLI1 mejor pronóstico • EWS-FLI1 < expresión de FCInsulin-like y KIT • KIT: receptor funcional en Ewing (inmunoprecipitación). • No detectadas mutaciones en el gen c-KIT • Activación por la vía SCF/KIT/ERK ½ González I, et al. Clin Cancer Res,10, 751-761 2004

  9. Imatinib- Tratamiento Tumores Mesenquimales no GIST Tumores de la Familia de Ewing • Imatinib en líneas celulares T Ewing (a concentraciones estándar) • Inhibición de proliferación celular • La apoptosis inducida no es relevante • La vía del factor 1 de crecimiento Insulina-like puede ser más relevante para la supervivencia cel. T de Ewing. • El efecto citotóxico de la adriamicina o vincristina es potenciado por Imatinib. • Los sitios M1 de peor pronóstico en T de Ewing son médula y cortical ósea: ricos en SCF • Imatinib en 2ª línea de T Ewing en ensayo • Experiencia personal: no funciona en monoterapia. González I, et al. Clin Cancer Res,10, 751-761 2004

  10. Tumores de la Familia de Ewing Expresividad KIT en TEwing. Tejido parafinado. Detección de Tyr719 fosforilada del receptor KIT. González I, et al. Clin Cancer Res,10, 751-761 2004

  11. Incremento de actividad apoptótica tras combinación Imatinib-Vincristina o Imatinib-doxorrubicina. Histograma de detección de células apoptóticas tempranas (Annexin-V +, propidium iodine -) González I, et al. Clin Cancer Res,10, 751-761 2004

  12. Imatinib- Tratamiento Tumores Mesenquimales no GIST Tumores Fibroblásticos • Fibromatosis agresiva/Tumor Desmoide • Resultados divergentes en expresividad de KIT • 0/19 KIT (+) con diferentes anti-c-kit (Dako; Santa Cruz) • 6/9 KIT (+) • 9/9 PDGFR α y β • Alguna evidencia de respuesta: 2/2 casos • Sería interesante verificar la sinergia con Vincristina y Metotrexate. • Gran simulador del GIST

  13. IHQ para PDGFRα Tumor Desmoide IHQ para PDGFRβ Tumor Desmoide IHQ para c-KIT. Tumor Desmoide Mace J, et al. Cancer 11, 2373-2379; 2004

  14. Imatinib- Tratamiento Tumores Mesenquimales no GIST Tumores Fibroblásticos • Dermatofibrosarcoma Protuberans • Subyace t(17;22) que implica gen PDGFR β y COL1 A1 • Variable afectación del cromosoma 17 • Invariable afectación del exon 2 del PDGFR del cromosoma 22 • Oncogénesis: Desregulación del PDGFR • Recidiva a 5 años (sobre 134 pacientes del SKCC NY): • Variante clásica (84% de DFSP): 19% • Variante fibrosarcomatosa (16% de DFSP): 72% • Importante: Cirugía de Mohs • M1: 1-4% de los casos.

  15. Imatinib- Tratamiento Tumores Mesenquimales no GIST Tumores Fibroblásticos • Dermatofibrosarcoma Protuberans • Base Racional Preclínica: • En 3 Cultivos celulares DMFSP y FCG: PDGFR βactivado • Inhibición de fosforilación con la inclusión de Imatinib en líneas celulares. • Comprobados los efectos en ratones • Inhibición a través de inducción de apoptosis • Dos autores diferentes llegan a la misma conclusión Sjöblom T, et al. Cancer Res 61, 5778-5783; 2001 Greco A, et al. Int J Cancer 92: 354-360; 2001

  16. Dermatofibrosarcoma Protuberans • PET mostrando hipercaptación inicial y respuesta a las dos semanas: A y B • RNM pretratamiento, a los 16 días y a los 4 meses: C, D y E. Rubin BP, et al. J Clin Oncol 20: 3586-3591; 2002

  17. Dermatofibrosarcoma Protuberans Experiencia Clínica con Imatinib • Experiencias aisladas mostraron actividad clínica en 2002 • Estudio Multicéntrico B2225, (comunicación preliminar 2003) • 8 pacientes con DFSP; 6 localmente avanzados y 2 M1 • Imatinib 400 mg/12h • 7/8 Rp o RC. (El no respondedor falleció a los 21 d) • Cambios histológicos: • Marcada reducción de celularidad • Cambios hialinos • Células viables residuales • Reducción x 10 expresión de fosforilación del PDGFR β respecto a los vistos en activación por mutación. McArthur G. Seminars in Oncol 31, 30-36; 2004

  18. Imatinib- Tratamiento Tumores Mesenquimales no GIST Tumores Neuroblásticos • Neuroblastoma/ Ganglioneuroblastoma • Tumor sólido extracraneal más frecuente en la niñez temprana • Pac de alto riesgo o enfermedad diseminada: pronóstico pobre. • Amplificación del oncogen c-MYC: peor pronóstico • Expresión de SCF y c-KIT m-RNA en Neuroblastoma • Crecimiento Tumoral: circuito autocrino SCF/c-KIT • Co-expresión de PDGFR α y β y sus ligandos • Demostrada la Inhibición Imatinib de crecimiento en células de Neuroblastoma in vitro e in vivo. • Acción por inhibición de fosforilación del c-KIT y PDGFR. • También posible actuación por inhibición del VEGF. Beppu K, et al. J Natl Cancer Inst 96: 46-55; 2004

  19. Imatinib- Tratamiento Tumores Mesenquimales no GIST CORDOMA • 18 pacientes (2002-2004) • Edad Media: 56 años; 9V; 9M • Localización: 13 sacros; 3 base de cráneo; 2 columna • Localmente avanzados: 12; Metastásicos: 6 • PStatus: 0-2: 9; 3: 9 Casali P, et al. Abstract 9012; ASCO Congress 2005

  20. Imatinib- Tratamiento Tumores Mesenquimales no GIST CORDOMA • PDGFR βactivado (comprobado ligando y receptor) • Tratamiento: Imatinib 800 mg/día • Respuestas no tanto “dimensionales” pero sí “estructurales” • Histol: regresión y depleción celular junto con necrosis coagulativa; • Beneficio clínico (e excepción de tumores bulky) • Las curvas de respuesta y supervivencia recuerdan a las vistas en GIST (terapia de diana molecular) Casali P, et al. Abstract 9012; ASCO Congress 2005

  21. CORDOMA Casali P, et al. Abstract 9012; ASCO Congress 2005

  22. Imatinib- Tratamiento Tumores Mesenquimales no GIST MISCELÁNEA • Sarcoma Sinovial: • Resultados divergentes: Ocasional KIT (+) en componente epitelial de los SS bifásicos hasta series de KIT (+) en 100%. • Divergencia también según el anticuerpo usado. • Experiencia preclínica: sólo inhibición a altas concentraciones* (*)Terri J, et al. Clin Cancer Res 11: 5631-8; 2005

  23. Imatinib- Tratamiento Tumores Mesenquimales no GIST MISCELÁNEA • Leiomiosarcomas: Los casos KIT (+) podrían deberse a reacción cruzada con algún componente intracelular. • Condrosarcoma mixoide extraesquelético: Su actividad biológica es tan baja (PET – en M1) que sería dificil demostrar actividad. • Tumores de Vaina de Nervio Periférico y el Histiocitoma Fibrosos Maligno: Observaciones divergentes. • Liposarcoma: 2 casos comunicados de Estabilización en el contexto previo de progresión.

  24. Imatinib- Tratamiento Tumores Mesenquimales no GIST MISCELÁNEA • Fase II: 24 pacientes con SPB tratados con Imatinib 800 mg/día • LPS (6); LMS (4); FS (3); SS (3); IND (3); MISC (5) • Ninguna RP; 29% estabilizaciones • Sólo una estabilización de larga duración en un LPS Verweij J, et al. Eur J Cancer 39: 2006-11; 2003

  25. Imatinib- Tratamiento Tumores Mesenquimales no GIST CONCLUSIONES 1 • Expresividad del KIT ≠ Activación del KIT • Falsos positivos; Técnica; Tipo de Ac? • KIT (+) ≠Vía Oncogénica Central • T Ewing: vía F1C Insulina-Like relevante a pesar de KIT (+). • KIT (-) ≠Inactividad de Imatinib • DFSP útil el bloqueo de PDGFR

  26. Imatinib- Tratamiento Tumores Mesenquimales no GIST CONCLUSIONES 2 • Realidades de Actividad de Imatinib: • DFSP • Cordomas • Tumor Desmoide • Sarcoma de Kaposi • Promesas • Neuroblastomas • Liposarcoma (en combinación?)

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