La gestione delle malattie croniche in Medicina Generale: La Malattia Diabetica (epidemia del III millennio)

1. Dr Paolo Giorgianni La gestione delle malattie croniche in Medicina Generale: La Malattia Diabetica (epidemia del III millennio)

2. Le caratteristiche delle malattie croniche Curabili, ma non guaribili Insidiose come decorso clinico Etiologia spesso non univoca e non definita Incerta evoluzione clinica Possono causare gravi complicanze Influenzano e sono influenzate dallo stile di vita Il trattamento farmacologico è importante per il benessere e la sopravvivenza Comportano una disciplina quotidiana Interferiscono con la vita sociale Intervengono molti specialisti nella loro gestione Richiedono la formazione del paziente

3. Il carico crescente delle malattie croniche Invecchiamento della popolazione; Aumento dei fattori di rischio: fumo, cambiamenti dell’alimentazione, aumentata inattività, inquinamento atmosferico Miglior trattamento delle malattie croniche e delle complicanze correlate.

4. CASO CLINICO 1 Giorgio STEP 1

5. Giorgio, un paziente di 49 anni viene in visita per la prima volta dal medico di famiglia per un certificato per attività sportiva non agonistica. Non risultano precedenti accertamenti di laboratorio. L’analisi della storia personale e familiare e l’esame obiettivo fanno emergere: non familiarità per diabete tipo 2, non fumo di tabacco lavoro sedentario (insegnante) – non pratica di attività sportiva peso 78 Kg, altezza 163 cm (BMI 29.4), CA 104 cm PA 142/86 mmHg (media di tre misurazioni)

6. MEDICINA D’OPPORTUNITA’ Approfitteresti del contatto occasionale per richiedere esami di inquadramento nosologico? Se si, quali? E perché?

7. CASO 1 STEP 2 Sulla base di questi dati il medico richiede il dosaggio della glicemia a digiuno che risulta essere 122 mg/dl. Cosa fai ? E perché?

9. WHY? La patogenesi del diabete è caratterizzata dalla insulino resistenza ma anche dalla disfunzione della betacellula

10. Esistono riferimenti alla malattia fin dal tempo degli egizi. Una condizione poliurica simile dal punto di vista clinico al Diabete mellito era stata descritta dagli antichi Egizi in un Papiro, detto di Ebers, datato circa 1550 a.C. all’interno di una tomba a Tebe. È probabile che questo sia il primo testo medico a noi noto che descrive il diabete ed il suo trattamento. IL PAPIRO DI EBERS

11. Nel II secolo d.C.Areteo di Cappadocia ha fornito un’eccellente descrizione del Diabete : “…Il Diabete è una terribile malattia, non molto frequente negli uomini, che si presenta come un dissolvimento dei tessuti e degli arti nelle urine. I pazienti non smettono mai di urinare ed il flusso è incessante, come l’apertura di un acquedotto. La vita è breve, spiacevole e piena di sofferenze, la sete è insaziabile, il bere eccessivo ed inadeguato alla grande quantità di urina, perché ancora più urina viene prodotta. Non si riesce ad arrestare né il bere né l’urinare. Se si astengono per un certo tempo dal bere, le loro bocche diventano asciutte e i loro corpi secchi: le viscere sono ardenti, inquietudine e sete ardente e in poco tempo muoiono.”

12. Anche Galeno, contemporaneo di Areteo nei sui scritti descrive clinicamente il diabete.

13. Nel X secolo Avicenna, famoso medico arabo descrive la glicosuria, la gangrena e l’impotenza come complicanze della malattia diabetica.

14. Nel XIX secolo la terapia del Diabete era in genere limitata a regimi alimentari basati sul digiuno. Se da una parte queste diete riducevano la poliuria e i sintomi correlati dall’altra impediva la progressiva degradazione dei grassi e delle proteine. I pazienti diventavano così gradualmente deboli da non potersi alzare più dal letto. Erano passati 2000 anni dalla prima descrizione del Diabete e ancora non era stata trovata la cura.

15. Solo nella seconda metà del XIX secolo, Paul Langherhans, uno studioso tedesco , identificò gruppi di piccole cellule all’interno del tessuto pancreatico in grado di secernere “sostanze ipoglicemizzanti”. In suo onore questi gruppi di cellule sono state battezzate “isole di Langherhans”. Jan de Meyer, un medico belga, ha successivamente denominato “insulina” (dal latino insula = isola), l’ormone ipoglicemizzante secreto dalle isole di Langherhans.

16. Solo nel 1921 Banting e Best riuscirono ad ottenere un estratto pancreatico da pancreas di cani che iniettato in cani diabetici esplicava la sua azione ipoglicemizzante. Venne così scoperta l’insulina. Alla fine del 1921 un altro scienziato Collip si unì a loro e mise a punto un processo di estrazione in grado di fornire preparati più puri e potenti, adatti all’utilizzo clinico, a partire da pancreas di bovini adulti. Il trattamento del diabete nell’ uomo era diventato realtà.

17. Il D.M. rappresenta una delle patologie croniche a maggiore diffusione ed è responsabile, per le complicanze tardive, di un enorme impatto sulle aspettative e qualità di vita dei pazienti. “Il diabete mellito descrive un disordine metabolicoad eziologia multipla, caratterizzato da iperglicemia cronica con alterazioni del metabolismo di carboidrati, lipidi e proteine, derivanti da difetti della secrezione insulinica, dell’azione insulinica o di entrambe” Report of a WHO Consultation, 1999 Esso è gravato da un elevato peso assistenziale destinato ad aumentare con l’incremento dell’età media ed assumere dimensioni veramente imponenti.

18. Il Diabete nel mondo: un problema crescente. 19.2 48.4 43.0 23.0 39.4 58.6 75.8 21% 105% 36.2 76% 57% 7.1 15.0 14.2 111% 26.2 85% 39.3 81.6 108% 2003: 194 milioni 2025: 333 milioni (+72%) Europa • 194 Milioni di persone • sono affette da Diabete • (IDF) • 50-70% dei soggetti in • terapia NON sono a goal • terapeutico di HbA1c<7% • Pertanto 50-80 Milioni di • persone sarebbero già • oggi selezionabili per • una terapia Asia Nord America Medio Oriente Africa Sud-Est Asiatico Sudamerica Incidenza nel 2003 Incidenza nel 2025 Aumento % dal 2003 al 2025 www.eatlas.idf.org *Adattato da Diabetes Atlas, 2nd Edition, International Diabetes Federation, 2003

19. Ogni 24 ore ... • 3,600 nuovi casi di diabete sono diagnosticati • 580 persone muoiono per complicanze correlate al diabete • 225 persone sono amputate per complicanze diabetiche • 120 persone affette da nefropatia diabetica vanno in dialisi • 55 persone con diabete diventano cieche

20. Tipo 2 Gestazionale Secondario Diabete: un contenitore di malattie diverse Tipo 1 deficit insulinico assoluto LADA diabete autoimmune dell'adulto caratterizzato da insulino-dipendenza MODY(Maturity Onset Diabetes in the Young), DM II colpisce giovani sotto i 30 anni, obesi e con predisposizione genetica. da insulino resistenza con deficit relativo di secrezione o da prevalente deficit di secrezione insulinica

21. DIABETE: Combinazione di alterazioni cliniche, biochimiche, fisiologiche Coacervo di fenotipi differenti

22. Caratteristiche differenziali del Diabete tipo 1 e tipo 2 TIPO 2 TIPO 1 Assenti o ridotti Importante Presente Magro < 35 Parecchi anni dopo l’esordio 0,6% Modesta Correlato Presente Insulina Normali o aumentati Spesso assente Assente Obesità o sovrappeso > 35 Spesso presenti alla diagnosi 3-7% Importante Non correlato Assente Dieta, ipoglicemizzantiorali, talora insulina • Livelli di insulina • Sintomatologia • Chetosi • Peso • Età d’esordio (anni) • Comparsa delle complicanze croniche • Prevalenza • Familiarità • Sistema HLA • Autoimmunità • Terapia

23. POPOLAZIONE DIABETICA IN MEDICINA GENERALE Situazione nel 2002 Prevalenza considerata 5.5 % * Di cui il 15-20% (12-13 casi) insulino trattati per fallimento secondario degli antidiabetici orali ** Prevalenza 5%

24. La storia naturale del diabete di tipo 2. Funzionalità delle isole pancreatiche nella progressione della malattia Glicemia post-prandiale Glicemia a digiuno Insulino-resistenza Secrezione insulinica Diabete Diagnosi Glucosio Insulina Inadeguata funzione β-cellulare Riduzione della funzione β-cellulare Danni microvascolari Danni macrovascolari NGT Prediabete(IFG/IGT) Adattato da Type 2 Diabetes BASICS. International Diabetes Center; 2000

28. Morfologia delle isole pancreatiche: evidenti difetti strutturali nel T2DM Normale T2DM Placche di amiloide β-Cellule(insulina) α-Cellule (glucagone) • riduzione della massa β-cellulare • iperplasia delle cellule α • Placche di amiloide (AIPP)* • fibrosi • ialinizzazione * Polipeptide Amiloide Insulare Adattato da Rhodes CJ. Science. 2005; 307:380–384.

29. Glucosio  Sorbitolo Aldose reduttasi  Glucosio  Diacilglicerolo  Attivazione della Proteinchinasi C (β e δ)  Flusso attraverso la via dei polioli  Flusso attraverso la via delle esosamine  Prodotti della Glicosilazione avanzata  NADPH  eNOS  Endotelina -1  TGF-β  NADPH – ossidasi  PAI-1  Fatt. nucleare κ B  Arachidonato  Prostaglandina E2  Rigenerazione del Glutatione ridotto Alterazione della: Funzione delle proteine Espressione genica Induzione di segnali Alterato stato redox cellulare Flusso sanguigno anormale Stato protrombotico Angiogenesi Alterata espressione genica  Na+/K+ATPasi Disfunzione vascolare

30. Disfunzione endoteliale Processo infiammatorio Arterianormale Attivazioneendoteliale Progressione Complicanze Strietipiche Ateromaintramuralematuro Rotturacappafibrosa Placcafibrosa/calcifica Erosioneendoteliale Rimodellamento Trombosi Stenosi Trombosi

31. UNA “ESPLOSIONE” DI COMPLICANZE Nefropatia diabetica Neuropatia Periferica Disfunzione Erettile DIABETE MELLITO Micro e Macro Angiopatie Retinopatia Edema Maculare Gastropatia Neuropatia Autonomica Dislipidemie Ipertensione Patologie cardiovascolari

32. COMPLICANZE DEL DIABETE MELLITO TIPO 2 ANGIOPATICHE NEUROPATICHE MACRO MICRO Cardiopatia ischemica Vasculopatia cerebrale Vasculopatia periferica Retinopatia Nefropatia Deficit erettile Piede diabetico

34. Linee guida American Diabetes Association Criteri diagnostici Diabete Diabete >=126 mg/dl riconfermato ≥ 200 mg/dl Ridotta tolleranza glicidica Fra 100 e 125 mg/dl OGTT Fra 140 e 200 mg/dl Alterata glicemia a digiuno < 100mg/dl <140 mg/dl Normale Normale Glicemia dopo carico orale di glucosio Glicemia a digiuno

35. Body Mass Index (Indice di Massa Corporea) Peso (Kg) Altezza (metri)2 BMI =

36. Grazie alla misura della circonferenza (parametro più preciso rispetto al BMI +controllo pressorio+ pochi esami di routine, abbiamo la possibilità di individuare soggetti ad alto rischio iperglicemia acuta e cronica Attenzione a dove mettiamo il metro! American Journal of Clinical Nutrition 2002; 76:399-403

37. Soggetti a rischio di Diabete Glicemia a digiuno (nessun introito calorico nelle ultime 8 ore) < 100 mg/dl basso rischio 100-125 mg/dl rischio aumentato (IFG = impaired fasting glucose) ≥ 126 mg/dl diabete (da confermare) Glicemia 2 ore dopo un carico orale di glucosio (75 g) < 140 mg/dl basso rischio (normale tolleranza al glucosio) 140-199 mg/dl rischio aumentato (IGT ridotta tolleranza al glucosio) ≥ 200 mg/dl diabete Emoglobina glicata < 5,6% basso rischio 5.6 – 6.4% rischio aumentato ≥ 6,5% diabete (da confermare) Standards of care –ADA 2010

38. Gestione del diabete tipo 2 in Medicina Generale Insulino-resistenza: quando sospettarla - Trigliceridemia > 150 mg /dl in particolare se associata a: - Familiarità I° grado per Diabete Mellito - Anamnesi positiva per diabete gestazionale - Sindrome ovaio policistico - Glicemia a digiuno > 100 mg/dl - Obesità

40. COME TRATTARE L’IPERGLICEMIA NEL PAZIENTEDIABETICO TIPO 2

41. Obiettivi Terapeutici nel Diabete Tipo 2 HbA1c Glicemia a digiuno Glicemia pre-prandiale Picco glicemico post-prandiale* * (due ore dall’inizio del pasto) LDL Trigliceridi HDL Pressione arteriosa Cessazione fumo Antiaggreganti piastrinici <7% 90-130 mg/dl90-130 mg/dl <180 mg/dl <100 mg/dl <150 mg/dl >40 (M), >50 (F) mg/dl <130/80 mmHg Standard di cura Italiani AMD

42. Corrado D.

43. Al Sig Corrado, paziente di 64 anni, con familiarità per diabete mellito tipo 2, è stato diagnosticato un diabete mellito tipo 2 da circa 6 mesi. Il BMI è 26,6 (Peso kg 77, H 170 cm), la CA 98 cm, la PA (ultima rilevazione di 4 mesi prima) 135-90 mmHg. Altri dati clinici: steatosi epatica e calcolosi delle vie urinarie (eco addome effettuata 1 anno prima). Al paziente fu raccomandato fin dalla diagnosi di modificare lo stile di vita (consigli alimentari e attività fisica). L’ECG e il fundus sono normali. Altri dati obiettivi (per es: polsi periferici, esame del piede) negativi.

44. Si ripresenta in studio con gli esami di controllo al termine di questo periodo di intervento non farmacologico che, a suo dire, ha seguito. Non assume al momento nessun farmaco. La PA in studio è 145-90 mmHg Fc 86 b/m

45. Risultati: • Autocontrollo glicemia: • range glicemia a digiuno = 140-162 mg\dl, • range glicemia post prandiale = 168-203 mg/dl • emoglobina glicata = 7.7% (la precedente, sei mesi prima, 7.1%) • urine del mattino: normali; urinocoltura: negativa • creatininemia = 1,1 mg\dl; • clearance creatinina (Cockroft e Gault) 78,3 ml\min • (corretta per il peso ideale 71 ml\min) • microalbuminuria 24 h = 15 mg/L • AST = 54 U/l (>), ALT = 50 U/l (>), gamma GT= 72 U/l (>), CPK= normali • CT = 263 mg/dl; TG = 190 mg/dl; C- HDL = 39 mg/dl; • C LDL = 186 mg/dl

46. In base al fenotipo e ai valori della glicemia, HbA1c quali farmaci prescriveresti? E perché? E’ stato corretto l’atteggiamento di attesa terapeutica (rispetto ai farmaci) del medico curante?