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LA FONCTION OVARIENNE

ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E. LA FONCTION OVARIENNE. V. Gayrard Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse Unité Associée INRA de Physiopathologie et Toxicologie Expérimentales 23, Chemin des Capelles 31076 Toulouse cedex. La fonction ovarienne.

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  1. ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E LA FONCTION OVARIENNE V. Gayrard Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse Unité Associée INRA de Physiopathologie et Toxicologie Expérimentales 23, Chemin des Capelles 31076 Toulouse cedex

  2. La fonction ovarienne • Différenciation et libération d’un ovocyte fécondable • Production de stéroïdes • Caractères sexuels secondaires • Contrôle endocrinien de l’activité cyclique ovarienne • Equilibre hormonal de la gestation

  3. La fonction ovarienne • I. L ’OVOGENESE ET LA FOLLICULOGENESE • L ’ovogenèse • Croissance et développement des follicules • Régulation du nombre de follicules susceptibles d ’ovuler • L ’ovulation • II. LA FONCTION LUTEALE CYCLIQUE • Caractéristiques du corps jaune • Facteurs lutéotropes • La lutéolyse • III. LA FONCTION LUTEALE PENDANT LA GESTATION • Rôle clé de la progestérone dans le maintien de la gestation • Mise en évidence du rôle du conceptus dans le maintien de la fonction lutéale • Reconnaissance maternelle gestation

  4. Cellules germinales primordiales Migration GONADES EMBRYONNAIRES Vie foetale Multiplication Ovogonies Follicule primordial OVOGENESE Ovocyte I Naissance FOLLICULOGENESE Follicule de De Graaf Ovocyte I Puberté Méiose GP Ovocyte II Ovulation GP Fécondation Ovule

  5. Production de gamètes femelles • Ovogenèse • Ensemble des processus qui président à la formation et au développement des ovocytes fécondables • Folliculogenèse • Ensemble des phénomènes qui assurent la croissance et la maturation des follicules

  6. FEMME Nombre d ’ovocytes VIE FOETALE 6-7 106 (6ème mois) NAISSANCE 1-2 106 400 ovulent FOLLICULOGENESE PUBERTE 300 000 MENOPAUSE Epuisement du stock

  7. Nombre d ’ovocytes VIE FOETALE 2 106 (5ème mois) NAISSANCE 4 ans 133 000 FOLLICULOGENESE 14 ans 2500

  8. La folliculogenèse

  9. Follicule préovulatoire • 15-55 mm pour les grandes espèces (Femme, jument, vache). • 5-8 mm pour les espèces moyennes (brebis, chèvre, truie). • 2-3 mm chez les carnivores • 0,1-1 mm chez la lapine et les rongeurs (ratte, souris, hamster)

  10. Développement folliculaire au cours de la vie fœtale et néonatale Méiose Femme Follicules primordiaux Années semaines 12 24 36 1 2 12 Vache naissance Méiose Follicules primaires Follicules secondaires Follicules antraux Follicules primordiaux Jours 40 20 30 naissance

  11. 0.12 0.2 0.4 0.8 Cinétique de la croissance folliculaire Diamètre (mm) 0.03 0.06 5 10 3/j brebis ovulation adulte 45 jours 130 jours 2 5 10 16 20 femme 15/j 20 ans ? 25 j 20 j 15 j 5 j 10 j 5 j 5 j ovulation Entrée en phase de croissance)

  12. Développement folliculaire Taux de sortie 3 follicules/jour Taux d ’ovulation 1 ovulation/17 jours Atrésie: 99.9 % des follicules qui entrent en croissance

  13. ATRESIE • Devenir de la majorité des follicules • Régression du follicule jusqu ’à sa disparition • Morphologie: • Diminution de la taille • Accumulation de pycnose • Fonction: • Diminution de l ’activité aromatase

  14. Régulation de l’entrée en croissance: rôle des hormones gonadotropes Etapes indépendantes des hormones gonadotropes Etapes dépendantes des hormones gonadotropes Ovulation Atrésie Atrésie - Hypophysectomie - Désensibilisation hypophysaire par traitement long avec un agoniste du GnRH - Invalidation du gène codant la chaîne β de la FSH ou son récepteur

  15. Diamètre des follicules 0.05mm 0.2 mm 3-4mm 9 mm 10-20 mm

  16. Régulation du développement folliculaire basal Follicule secondaire Follicule primordial Follicule primaire AMH BMP4 Testostérone AMH KITLG - KITLG + KITLG + + BMP15 GDF9 BMP15 GDF9 + Démarrage de la croissance + + • GDF9 (growth diffrenciation factor 9) • BMP15 (bone morphogenetic protein 15) • KILG: kit ligand • AMH: Hormone anti-müllerienne

  17. Régulation de l’entrée en croissance initiale Dépend des interactions cellules somatiques- ovocyte - BMP15 et GDF9 d’origine ovocytaire stimulent la prolifération des cellules de la granulosa - Production de KITLG (kit-ligand) par les celles de la granulosa modulée par BMP15 et GDF9 (+ croissance ovocytaire) - Stimulation de la prolifération cellules granulosa par les androgènes et des facteurs de croissance thécaux

  18. Régulation de l’entrée en croissance initiale Dépend des régulations endocrines - AMH sécrétée par les cellules de granulosa des follicules en croissance joue un rôle déterminant de «gardien» de la réserve ovarienne - FSH et LH sont capables de stimuler le développement folliculaire basal - L’insuline et l’IGF1 stimulent la transition vers le développement folliculaire terminal en augmentant la sensibilité folliculaire à FSH

  19. AMH • Inhibe l’entrée en croissance des follicules primordiaux • Gardien de la réserve ovarienne • Applications • Niveau sérique de AMH: prédictif de la réponse à un traitement de superovulation

  20. Régulation de l’entrée en croissance Folliculogenèse terminale Folliculogenèse basale Taille<1-2mm: truie Taille<2-3mm: brebis, vache Taille<3-4mm: vache Taille<10mm: jument Ovulation Atrésie Atrésie Facteurs de croissance intraovariens Gonadotropines hypophysaires Facteurs de croissance intraovariens

  21. Folliculogenèse terminale • Développement sous la forme de vagues folliculaires • Recrutement: Entrée en croissance terminale de la cohorte de follicules gonadodépendants • Sélection: Emergence du ou des follicules ovulatoires parmi les follicules recrutés • Dominance: Régression des follicules non sélectionnés

  22. Croissance terminale Taille des follicules (mm) Sélection Recrutement Ovulation 15 2-3 jours Dominance 9 3 8-41 follicules 6-10 jours

  23. Sélection - - E2 Inhibine FSH E2 Inhibine LH Recrutement E2: oestradiol - - E2 Inhibine E2 Inhibine FSH LH - - FSH E2 Inhibine E2 Inhibine LH Dominance

  24. Régulation de la folliculogenèse terminale • Recrutement • FSH induit le recrutement: effet seuil des concentrations de FSH • Effets FSH • Prolifération des cellules de la granulosa • + activité aromatase • + production inhibine

  25. Régulation de la folliculogenèse terminale • Sélection • Se produit lors de la diminution des concentrations plasmatiques en FSH (effet seuil) résultant du rétrocontrôle négatif de l’inhibine et de l’oestradiol • Follicule sélectionné: biodisponibilité locale supérieure en FSH (hypothèse: vascularisation plus développée) • Contrôle strict nombre OV

  26. Régulation de la folliculogenèse terminale • Follicule dominant • Besoins en FSH réduits • Acquisition de récepteurs à LH • Augmentation de la biodisponibilité en IGF-I (facteur paracrine stimulant) • diminution des IGF-BP (protéines de liaison des IGF) (effet des protéases)

  27. « Flushing » Espèce poly-ovulante croissance des follicules dépendante de l’insuline et des facteurs de croissance Taux d’ovulation Effets de l’insuline

  28. CJ CJ F F Vagues de croissance folliculaire Lutéolyse Ovulation Lutéogenèse Lutéotrophie Œstrus Metœstrus Diœstrus Proœstrus 1 2 3 18 19 20 21 0 jours

  29. Vagues croissance folliculaire Diamètre (mm) Stéroïdes et protéines OV Plus gros follicule Oestradiol 16 16 12 12 2° plus gros follicule Inhibine 8 8 4 4 J cycle J cycle 18 0 2 6 10 14 0 2 6 10 14 18 LH (ng/ml) FSH (ng/ml) 16 16 12 12 8 8 4 4 J cycle J cycle 0 2 6 10 14 18 0 2 6 10 14 18

  30. Croissance folliculaire Diamètre follicules préovulatoires (mm) Nombre vagues follic/cycle Espèce Nombre follic 10-20mm 5-8 6-9 35-55 7-10 7-11 3-4 2 ou 3 2-4 3 ou 4 1 ou 2 0 - 1 Vache Brebis Chèvre Jument Truie Chienne Chatte 3-10>4mm 3-6>2mm 5-10>3mm 5-12>10mm 30-50>2-7mm (ph lut) 4mm (J4 post oestrus) 5-8>2mm (J1 oestrus)

  31. OVULATION • Augmentation du volume de l ’antrum • Dissociation des faisceaux de collagène de la thèque externe (apex) • Détachement des cellules de la granulosa • Rupture de la lame basale • Désintégration de l ’apex du follicule • Contraction du follicule • Expulsion de l ’ovocyte

  32. OVULATION • Remaniements morphologiques et vasculaires: • Augmentation du flux sanguin ovarien • Augmentation perméabilité vasculaire • Activités enzymatiques • Plasmine (activateur plasminogène), collagénase • Réaction inflammatoire • Cytokines, PGF2a, Bradykinine, Leucotriènes, Histamine

  33. Régulation du nombre d'ovulations lors de chaque cycle • Nombre moyen d'ovulation(s) : Vache 1 (rarement 2) Jument 1-2 Brebis 2 ou 3 Chèvre 2 ou 3 Chatte 3 à 5 Chienne 4 à 8 Truie 10 à 15

  34. La fonction ovarienne • I. L ’OVOGENESE ET LA FOLLICULOGENESE • L ’ovogenèse • Croissance et développement des follicules • Régulation du nombre de follicules susceptibles d ’ovuler • L ’ovulation • II. LA FONCTION LUTEALE CYCLIQUE • Caractéristiques du corps jaune • Facteurs lutéotropes • La lutéolyse • III. LA FONCTION LUTEALE PENDANT LA GESTATION • Rôle clé de la progestérone dans le maintien de la gestation • Mise en évidence du rôle du conceptus dans le maintien de la fonction lutéale • Reconnaissance maternelle gestation

  35. Le corps jaune cyclique Follicule préovulatoire Corps jaune 15 mm 20 mm Diamètre 200 mg 4 g Poids 70% masse CJ Cellules de la thèque Petites cellules lutéales Cellules de la granulosa Grandes cellules lutéales

  36. Corps jaune Cellules de la thèque (petites, sombres);+ cellules de la Granulosa (larges et plus nombreuses) Le corps jaune cyclique

  37. Le corps jaune cyclique PRG (ng/mL) Poids CJ (g) STADE I (J1-J4) 1.5 0.8 II (J5-J10) 3.4 6.9 III (J11-J17) 3.6 7.8 IV (J18-J20) 1.3 1.2

  38. Le corps jaune cyclique Lutéolyse Ovulation Lutéotrophie Lutéogenèse Œstrus Metœstrus Diœstrus Proœstrus PRG 1 2 3 18 19 20 21 0 jours

  39. Facteurs lutéotropes • Plupart espèces: LH • Ratte, souris, chienne: PRL • Hamster: PRL+FSH • Lapine: E2

  40. La lutéolyse • Rôle de l’utérus • Maintien du C.J. chez une brebis congénitalement affectée par l’absence d’une corne utérine • 1923 Loeb: l ’hystérectomie prolonge la durée de vie CJ chez cochon d ’Inde

  41. Effet de l’hystérectomie sur la sécrétion de PRG Cobaye Brebis 6 4 4 2 2 jours 20 60 100 20 60 100 140 jours Femme Lapine 15 10 10 6 5 2 jours 2 6 10 14 3 15 27 jours

  42. Action locale de l’utérus Hystérectomie unilatérale Anastomose

  43. Implication des Prostaglandines F2a [PRG] PGF2a Hystérectomie LH 140 2 8 14 18 Jours

  44. Implication des PGF2a endogènes • (1) Augmentation des [PGF2a] veine utérine au moment de la lutéolyse • (2) L ’administration d ’indométhacine (AINS) empêche régression CJ • (3) L ’immunisation passive contre PGF2a bloque la lutéolyse

  45. Transfert à contre-courant des PGF2α de la veine utérine vers l’artère ovarique (vache, chèvre, brebis, truie) Veine utérine Artère ovarique PGF2α PGF2α Corne utérine PGF2α Ovaire

  46. Régression CJ: action des PGF2 • Action sur les fibres musculaires lisses des V.S. irriguant l’ovaire : vasoconstriction • ↓ flux sanguin irriguant le corps jaune • Ischémie des cellules lutéales • ↓ production PRG • Arrêt de la production d’AMPc LH-dépendante au niveau des petites cellules lutéales • ↓ stéroïdogenèse • Dégénérescence et mort cellules

  47. Facteurs lutéolytiques • PGF2 • E2, ocytocine (CJ) chez ruminants Action de type autocrine ou paracrine chez femme

  48. Mécanismes de la lutéolyse CJ, post-hypophyse Ocytocine PGF2 PRG + Cellule endométriale -

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