FARMACOTERAPIA DE LA HIPERTENSION ARTERIAL (HTA)

1. FARMACOTERAPIA DE LA HIPERTENSION ARTERIAL (HTA) 1 Dra. Marta Morales Díaz 2012

2. Objetivos Los alumnos serán capaces de: • Enumerar los grupos farmacológicos que tienen utilidad en el control de la hipertensión arterial. • Conocer y comprender el mecanismo de acción de cada uno. • Identificar los principales exponentes y sus características farmacocinéticas más relevantes.

3. Grupos farmacológicos • Diuréticos • Vasodilatadores directos • Bloqueadores de Canales de Calcio • Modificadores de la función neurovegetativa • Inhibidores de la ECA • ARA II • Hipotensores de acción central Mecanismo de acción y Farmacocinética

4. Diuréticos • Aumentan el flujo urinario • Aumentan la excreción de Na y Cl • Disminuyen el contenido total corporal de Na Cl • Disminuyen el volumen extracelular

5. 5 tipos de diuréticos • Diuréticos de Asa: Furosemida • Tiazidas: Hidroclorotiazida • Ahorradores de potasio: Triamterene, Espironolactona • Diuréticos Osmóticos: Manitol • Inhibidores de Anhidrasa Carbónica: Acetazolamida

6. Diuréticos utilizados en el manejo de la HTA • Diuréticos de Asa: Furosemida • Tiazidas: Hidroclorotiazida • Ahorradores de potasio: Triamterene, Espironolactona

7. De asa: Furosemida • Bloquea al doble transportador o transporte acoplado Na+K+2Cl- de la porción gruesa de la rama ascendente. • Promueve excreción de K, Mg y Ca

8. Furosemida • Biodisponibilidad 50% • Vida media ≈ 1.5 horas. Duración de efecto: 6 hrs • Metabolismo hepático 35% • Eliminación por secreción tubular

9. TiazidasHidroclorotiazida - clortalidona • Bloquean el transportador simple (Na-Cl isoeléctrico). • excreción de Na+ y Cl-,Mg2+; K+, H+; HCO3- y fosfato •  excreción de ácido úrico • reabsorción de calcio

10. Tiazida Farmacocinética • Absorción oral adecuada. BD 65% • Duración Efecto >> que t ½ • T ½ HCT 2,5 h, clortalidona 40 – 60 h • Eliminación por secreción tubular activa ( excreción de ác. úrico) • Sin eficacia si Clearence de Creatinina < 30 40 ml/min.

11. % de eliminación de Na

12. RAM de diuréticos • Trastornos hidroelectrolíticos: hipokalemia, hipocalcemia, hipomagnesemia. • Alteraciones metabólicas: aumento de glicemia, del ácido úrico, colesterol y triglicéridos, alcalosis metabólica. • Alergias. • Deshidratación, boca seca. • Hipercalciuria y litiasis renal Interacciones: • AINES: efecto diurético. • Digital: riesgo de arritmias (por K+ ) • Aminoglucósidos: ototoxicidad

13. Vasodilatadores directos • Mecanismo independiente de la inervación del músculo liso y no mediado por receptores adrenérgicos, colinérgicos o histaminérgicos. Diferentes mecanismos de acción • Antagonismo de canales de Ca • Activación de canales de K • Activación de Guanilato ciclasa

14. Bloqueadores de canales de calcio • Inhiben la entrada de Ca por los canales lentos (tipo L activados por voltaje) Consecuencias: • < de la contractilidad miocárdica y uterina • Relajación del músculo liso arterial FARMACODINAMIA

15. Antagonistas del calcio Son potentes antihipertensivos Se pueden clasificar en: • Dihidropiridinas - Acción corta: nifedipino - Acción prolongada: nitrendipino, amlodipino, • No dihidropiridinas: - Verapamilo, diltiazem

16. Nifedipino • Absorción oral > 90% • Farmacocinetica variable con efecto de 1er paso (40 – 89%) • Inicio de acción <20 min • Efecto max 2 h (6 – 8h)* • T ½ 2 – 5 horas • UPP 92 a 98% • Metabolismo hepático CYP3A4 • Excreción urinaria 90% y fecal 10% • Capsulas y comprimidos • De liberación inmediata y prolongada*

17. RAM del Nifedipino • Cefalea, flushing, hipotensión ortostática • Edema de extremidades inferiores • Cápsula sublingual: riesgo de hipoperfusión cerebral y/o del miocardio • Arritmias • Gingivitis hiperplásica • Categoría C: embriotóxico en animales • Interacciones

18. Interacciones del nifedipino Riesgo de toxicidad • Aumentan niveles de nifedipino azoles, eritromicina, inhibidores de proteasa del VIH, tacrolimus, verapamilo, zumo de pomelo • Aumenta acción de otros F diltiazem, fentanyl, fenitoína, verapamilo , bloqueadores beta (K+) y digoxina* Riesgo de fracaso terapéutico • Disminuyen niveles de nifedipino carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, ac. Valproico, rifampicina, hierba de San Juan CYP3A4

19. Hidralazina FC/FD • Disminuye la concentración de Ca 2+ intracelular reduciendo la resistencia vascular periférica. • Aumenta GMPic • Bloquea IP3 • Inhibe liberación del retículo sarcoplásmico • Hay activación simpática refleja • Oral y parenteral • Biodisponibilidad 20% • Tmax 0.5 a 2 h (20 a 30’ EV) • T ½ 1 – 2 h (efecto 6 – 8h) • UPP 87% • Metabolismo hepático: N acetilacion

20. RAM de hidralazina • Cefalea, flushing, congestión nasal, taquicardia y palpitaciones, isquemia e infarto cardíaco: se evitan con uso conjunto con betabloqueador • Uso crónico: Lupus like

21. Minoxidil: FC/FD • Profármaco: hígado  minoxidil sulfato que activa los canales de K hiperpolarizando la célula muscular lisa y relajándola. • Es más potente y de acción más larga que la hidralazina . • Absorción oral buena • Cmax 1 h, efecto tarda 2h o más. Duración del efecto 12 to 24 hours. • Metabolismo hepático: no se acumula en pacientes con falla renal

22. RAM del minoxidil • Semejantes a hidralazina, poco importantes • En mujeres es una RAM el aumento de crecimiento del cabello (activa un gen específico regulador y se utiliza de tratamiento para calvicie masculina)

23. Diazoxide FC/FD • Mecanismo de acción activa canales de K • Estructuralmente similar a las tiazidas pero sin actividad diurética • Uso EV en bolo rápido: inicio efecto 3 to 5 min. Duración efecto 4 a 12 h. • Alta UPP • Eliminación hepática y renal. • T /2 se alarga en insuficiencia renal crónica.

24. Nitroprusiato • Mecanismo de acción común a nitritos, dependiente de la producción celular de GMPc • Vasodilatador de arterias y venas: disminuye RVP y RV

25. RAM nitroprusiato • Común durante BIC: nauseas, vómitos y cefalea • Uso por varios días puede provocar toxicidad por tiocianato: psicosis, delirio, hipotiroidismo.

27. FARMACOTERAPIA DE LA HIPERTENSION ARTERIAL 2 Dra. Marta Morales Díaz 2012

28. Modificadores de la función neurovegetativa

29. ¿Dónde se ubican los receptores b y que efecto producen?

30. Betabloqueadores Mecanismo de acción: • Actúan por antagonismo competitivo reversible de beta receptores

31. Betabloqueadores • Estructura similar a los beta agonistas y algunos tienen actividad intrínseca (ASI) agonistas parciales. • La selectividad a dosis altas se pierde Los tejidos efectores tienen distintas concentraciones de los subtipos de receptores

32. Otros mecanismos de acción de betabloqueadores • Deprimen la excitabilidad de la membrana celular: efecto tipo anestésico local (semejanza estructural)

33. Bloqueadores b adrenérgicosClasificación: • No selectivos: bloquean 1 - 2: Propranolol, Pindolol, Timolol. • Selectivos: bloquean solo 1 Atenolol, bisoprolol, metoprolol, acebutolol, betaxolol, esmolol(EV). • Bloqueadoresa y b Labetalol, Carvedilol

34. Características de betabloqueadores

35. Bloqueadores Beta AdrenérgicosFarmacocinética • Buena absorción por vía oral. • Los alimentos no afectan la absorción. • Grado variable de unión a proteínas plasmáticas. • Lugares preferentes de distribución: corazón, hígado, pulmón, glándulas salivales. • Metabolismo hepático, excepto Atenolol • Excreción Urinaria, biliar, leche materna

36. Farmacocinética T ½ diferente

37. Efectos cardiovasculares : •  la fuerza contráctil •  la Frecuencia Cardiaca •  el automatismo •  la conducción •  consumo de 02 del miocardio •  Gasto Cardiaco • Presión arterial

38. Efecto antihipertensivo de betabloqueadores • Administración aguda: efecto hipotensor fugaz por reflejo compensatorio a que aumenta RVP • Uso crónico: efecto hipotensor sostenido por disminución en liberación de renina, antagonismo b central y/o antagonismo en receptores b presinápticos.

39. Efectos metabólicos • Bloquean efecto glicogenolítico y lipolítico de catecolaminas. • Antagonizan taquicardia secundaria a hipoglicemia.

40. Farmacodinamia Labetalol Carvedilol Bloqueo a1, b1 Relación a: b de 10 a 100:1 Mezcla racémica Vasodilatador por potente bloqueo a. Reduce actividad de renina No posee ASI si tiene actividad antioxidante y antimitogénica Uso crónico reduce colesterol LDL y aumenta HDL • Bloqueo a1, b1 y b2 • Relación a : boral 3:1 EV 7:1 • Vasodilatador por efecto b2 (ASI) y bloqueo a • Reduce actividad de renina • Posee ASI y actividad tipo anestésico local • No reduce flujo renal ni filtración glomerular

41. Farmacocinética Labetalol • Efecto de primer paso importante (GI y hepático) F 25% • Metabolismo hepático (glucuronización) • T ½ 6 a 8 h. 50% UPP • Ajuste de dosis en falla hepática severa • Uso oral e IV Carvedilol • Efecto de primer paso hepático importante ( 25 a 35%) • Metabolismo CYP2D6 con metabolitos activos T ½ 7 a 11 h. 98% UPP • 16% eliminación renal • Ajuste de dosis en falla hepática e ICC

42. Broncoconstricción por bloqueo 2 (no selectivos). RAM:efectos respiratorios

44. IECA

45. Sistema Renina Angiotensina Aldosterona

46. Cininógenos Angiotensinógeno (hígado) Renina (riñón) Bradikinina Angiotensina I Otras enzimas IECA ECA (pulmon) Péptidos inactivos Angiotensina II Otros R R AT2 R AT1 Aldosterona < RVP > Excreción Na Otras angiotensinas  Presión arterial

47. RAM:IECA Captopril, enalapril, lisinopril • Tos, urticaria y edemaangioneurótico (por BK). • Hiperkalemia en quienes tienendificultades para excretar cargas extra de potasio (Insuficientes renales, etc.) . • Efecto teratogénico • Hemorragia gingival

48. Cininógenos Angiotensinógeno (hígado) Renina (riñón) Bradikinina Angiotensina I x x Otras enzimas ECA (pulmon) Péptidos inactivos Angiotensina II Otros R R AT2 ARA II R AT1 Aldosterona < RVP > Excreción Na Otras angiotensinas  Presión arterial

49. Inhibidores de la ECA (IECA)

50. Bloqueadores de Receptores AT I de Angiotensina II (ARA II) • Losartán • Candesartán • Irbesartán • Valsartán • Telmisartán