LAS ANFETAMINAS Curso de Verano de la Universidad de Cádiz San Roque Patricia Robledo

1. LAS ANFETAMINAS Curso de Verano de la Universidad de Cádiz San Roque Patricia Robledo

2. OUTLINE • Aspectos químicos y clasificación • Mecanismos de acción • Efectos farmacológicos de las anfetaminas • Efectos adversos en el ser humano • Neurotoxicidad de la metanfetamina • Uso terapéutico de las anfetaminas

3. 1887. La anfetamina fue sintetizada por primera vez L. Edelano. 1920. Gordon Alles descubrió que el la anfetamina poseían la capacidad de estimular el sistema nervioso central. La compañía Lilly aísla el principio activo del ma huang (la efedrina) y se comercializa por vía oral para el tratamiento del asma. 1931. Smith Kline & French, adquire las patentes de Alles e introduce la forma racémica (d-l anfetamina en el mercado con fines médicos bajo el nombre comercial de Benzedrina® Casi enseguida salió al mercado su isómero más activo, la dextroanfetamina comercializada como Dexedrina®

4. Principales efectos deseables de las anfetaminas • Producen vasoconstricción local y broncodilatación • Efectos estimulantes con sensación de bienestar, euforia, energía. • Reducción del cansancio y del sueño. • Sensación de alerta, mejoría del rendimiento intelectual y psicomotor. • Disminución del hambre.

5. 1971. Las anfetaminas se incluyen en las listas de sustancias controladas y ambos tipos de anfetamina aparecieron en el mercado negro norteamericano bajo apelativos relacionados con sus efectos subjetivos tales como speed (velocidad) y uppers (activadores).

6. Estructura Química de la Adrenalina * Estructura Química de la dl-anfetamina Estructura y clasificación • Las anfetaminas son aminas simpatomiméticas, de fórmula química estructural semejante a la adrenalina. • Producen estimulación del sistema nerviosos simpático con incremento del diámetro pupilar (midriasis). • Sequedad de boca, sudoración, temblor, tensión mandibular (trismo), movimientos masticatorios o rechinar de dientes (bruxismo). • Ligero aumento de la temperatura corporal. • Aumentan la presión arterial y la frecuencia cardíaca (palpitaciones o taquicardia).

7. * Estructura Química de la dl-anfetamina Estructura y clasificación Fenil-isopropilamina La d-anfetamina o d-fenil-isopropilamina (dexedrina), que corresponde al isómero dextrógiro de esta sustancia, es dos veces más activo que el compuesto racémico y cuatro veces más activo que el levógiro. La d-l anfetamina que corresponde a la forma racémica se denomina benzedrina.

8. Clobenzorex MDMA Relación estructura-actividad Desde el punto de vista farmacológico, a medida que un compuesto de estructura química semejante a la adrenalina, se va apartando de ella para aproximarse a las anfetaminas, estos van aumentando su actividad estimulante del sistema nervioso central y disminuyendo su actividad sobre el sistema neurovegetativo. Efecto anorexígeno sustituyentes de la posición 3 del anillo y en los del grupo amino (Fenproporex y Clobenzorex). Estas sustituciones disminuyen la capacidad de crear dependencia y mantienen el efecto anorexígeno Efecto alucinógeno o entactógeno sustituyentes en el grupo amino (metanfetamina) o en el anillo benzénico (MDA, MDMA) incrementan la liposolubilidad

9. Relación estructura-actividad Magí Farré y Jordi Camí

10. Farmacocinética Son sustancias altamente lipofílicas que cruzan fácilmente la barrera hematoencefálica Magí Farré y Jordi Camí

11. Mecanismos de acción Las anfetaminas tienen un mecanismo de acción que implica a varios neurotransmisores: la dopamina la noradrenalina la adrenalina la serotonina Transportador vesicular (VMAT) 1. Intercambio por difusión. La anfetamina extracelular se intercambia por la DA y es transportada dentro de la neurona por los DAT. 2. La anfetamina interfiere con el transportador vesicular de monoaminas. Por ser una basa debil muy lipofílica, la anfetamina perturba el sistema de almacenado de monaminas por el VMAT.

12. Mecanismos de acción 3. La anfetamina aumenta las concentraciones de DA en el citosol por su acción inhibidora de la monoamina oxidasa (MAO). 4. Promociona la síntesis de DA. 5. Afecta el tráfico de DAT y VMAT (internalización).

13. Mecanismos de acción EL SISTEMA DOPAMINÉRGICO MESOCORTICOLÍMBICO EL SISTEMA SEROTONÉRGICO EL SISTEMA NORADRENÉRGICO http://learn.genetics.utah.edu/units/addiction/

14. Efectos Farmacológicos y estudios neurobiológicos en el laboratorio Euforia y recompensa Tolerancia Sensibilización Adicción y Dependencia

15. Euforia y recompensa Inicialmente las anfetaminas se consumen a dosis única y producen euforia y activación de los sistemas de recompensa. El abuso constituye un consumo menos frecuente que el de la dependencia. Se observa un incumplimiento de las obligaciones, un consumo en situaciones de riesgo y se pueden tener problemas legales, sociales e interpersonales por este consumo y sus consecuencias. VULNERABILIDAD ABUSO Las drogas que activan los sistemas de recompensa tienen un alto potencial de abuso

16. FASE AGUDA REFUERZO Auto-administración intravenosa ESTUDIOS NEUROBIOLÓGICOS EN EL LABORATORIO Criterio de adquisición Discriminación ± 20 % Activo/inactivo > 65%Número de infusiones > 10 Razón Fija 5 (FR5) Razón progresiva (PR)

17. Auto-administración intravenosa de d-anfetamina y metanfetamina en ratas (50 µg/infusion) (50 µg/infusion) Dalley et al., 2007 Neuropsychopharmacology 32, 1195–1206

18. Tolerancia • La tolerancia aparece tras el consumo repetido de las anfetaminas y sus derivados, de modo que se requiere mayor dosis para conseguir el mismo efecto. • Tanto los efectos subjetivos como los objetivos sufren el fenómeno de tolerancia. • Esta tolerancia se puede instaurar de forma crónica o aguda (taquifilaxia). • Tanto la tolerancia crónica como la aguda son responsables, en parte, del abuso que se tiende a hacer de los derivados anfetamínicos, por la búsqueda de los efectos euforizantes. • La tolerancia cruzada entre los agentes simpaticomiméticos tipo anfetamina se ha observado clínicamente, y la tolerancia cruzada entre el efecto anoréxico de la cocaína y de la anfetamina se ha demostrado en ratas.

19. ESTUDIOS NEUROBIOLÓGICOS EN EL LABORATORIO Tolerancia Tolerancia a los efectos hipofágicos de la anfetamina en ratas D. L. Wolgin, 2000

20. Sensibilización • La sensibilización conductual se refiere al incremento de la respuesta a la anfetamina tras su administración repetida. • La sensibilización puede ser duradera y parece que se instaura más rápidamente cuando la droga se administra de forma intermitente. • Este fenómeno se considera responsable de los estados psicóticos que en ocasiones acompañan al consumo de estas drogas. Estimulación conductual Ansias de consumir “wanting”

21. Sensibilización MECANISMOS: Inducción de la sensibilización: El área tegmental ventral ha sido implicada en el desarrollo de la sensibilización (Kalivas y Stewart, 1991). La expresión de la sensibilización: El núcleo accumbens, la administración de la droga supondrá un incremento mayor en la dopamina sináptica, con el consiguiente aumento en la intensidad del efecto y una desensibilización de los receptores dopaminérgicos D2 presinápticos, los cuales modulan negativamente la liberación de dopamina y aumento de la sensibilidad de los receptores D1. Redistribución de las proteínas recaptadoras: Inhibición de la fosforilación de los transportadores presinápticos e impedimento de la distribución intracelular de los mismos, incrementando así su disponibilidad en la membrana para posteriores dosis de fármaco.

22. Uso crónico Sensibilización Sensibilización conductual • La capacidad de las drogas de abuso de producir sensibilización conductual ha sido relacionada con la transición de uso regular de la sustancia a uso compulsivo. • Por esta razón es un buen modelo animal para evaluar los cambios neurobiológicos relacionados con la búsqueda y el consumo de las drogas de abuso.

23. ESTUDIOS NEUROBIOLÓGICOS EN EL LABORATORIO Sensibilización conductual

24. Sensibilización neuroquímica

25. Adicción y Dependencia • Inicialmente las anfetaminas se consumen a dosis única y producen euforia y refuerzo debido fundamentalmente a su capacidad para liberar dopamina en las terminales dopaminérgicos de la vía mesocorticolímbica (núcleo accumbens y corteza prefrontal). • Cuando aumenta el consumo aparece tolerancia que puede superarse con aumentos de las dosis o cambiando la vía de administración. En esta etapa se inicia la depleción de dopamina. • La tolerancia se va incrementando y se inicia el consumo en forma de atracones para poder mantener la euforia. El atracón dura unas 12-48 horas y termina con el agotamiento del sujeto, que precisa varios días para recuperarse. En esta fase los niveles de dopamina están muy disminuidos y posiblemente existe alteración neuronal.

26. ABSTINENCIA A CORTO PLAZO Síndrome de abstinencia Síndrome de abstinencia a las anfetaminas • El cese brusco del consumo crónico de anfetaminas se caracteriza por la aparición de un síndrome de abstinencia con distintas fases. • La inicial (crash) comienza a las pocas horas y dura hasta los 9 días. Aparece disforia, depresión, anergia, agitación, ansiedad, insomnio, hipersomnolencia, hiperfagia y un intenso deseo de consumir la droga (craving). • La fase intermedia o de abstinencia aparece entre 1 y 10 semanas. Al principio se manifiesta con fatiga, falta de energía, anhedonia y depresión. El deseo de consumo va decreciendo y si no existe recaída van mejorando progresivamente los síntomas depresivos. • En la tercera fase, que es indefinida, pueden aparecer intensos episodios de craving relacionados habitualmente con señales condicionadas y que pueden hacer recaer al paciente.

27. Modelos animales de craving y recaída ABSTINENCIA A LARGO PLAZO Deseo intenso y recaida De Vries and Schoffelmeer 2005 Trends Pharmacol Sci.

28. Tratamiento para la dependencia a las anfetaminas • No existe un tratamiento farmacológico específico para la dependencia de anfetaminas. • Como parece que podría existir una disminución de dopamina durante la abstinencia se han utilizado desde agonistas dopaminérgicos a antidepresivos. • La psicoterapia puede resultar de utilidad. • Los trastornos inducidos por anfetaminas se tratan de forma sintomática, los antipsicóticos para las manifestaciones psicóticas y los ansiolíticos para la ansiedad y la crisis de angustia o trastorno de angustia.

29. Efectos adversos en el ser humano y estudios de neuroimagen A nivel cardiovascular A nivel psicológico Neurotoxicidad de la metanfetamina

30. Efectos adversos en el ser humano a nivel periférico • Las anfetaminas producen vasoconstricción periférica y como resultado, un aumento de la presión arterial tanto sistólica como diastólica. • Aumenta la frecuencia cardiaca por acción beta adrenérgica, aunque también puede disminuir por vía refleja. • Pueden causar hipertensión arterial, taquicardia, arritmias graves, isquemia miocárdica (angina) e infarto agudo de miocardio. Se asocian con un aumento de la incidencia de hipertensión pulmonar. • A nivel del músculo liso, contrae el músculo radial del iris dando lugar a una midriasis y a • un aumento de la presión intraocular. • El peristaltismo se ve disminuido, así como las secreciones. A nivel digestivo pueden aparecer náuseas y vómitos, íleo paralítico e isquemia intestinal. • Relaja la musculatura bronquial por una acción beta adrenérgica. • Contrae el esfínter de la vejiga, dificultando de esta manera la micción.

31. Efectos adversos en el ser humano a nivel del sistema nervioso central INDUCCIÓN DE ANSIEDAD Los trastornos más frecuentes son la ansiedad, las crisis de angustia o las obsesiones o compulsiones y crisis de angustia. Es frecuente la aparición de agresividad, que se traduce en conductas de violencia y de riesgo. TRASTORNO DEL SUEÑO En la intoxicación se asocia a insomnio y deprivación de sueño. Se reduce la cantidad total de sueño, aumentan los movimientos corporales y disminuye el sueño REM. TRASTORNO DE LA INGESTA TRASTORNOS COGNITIVOS

32. TRASTORNOS PSICÓTICOS INDUCIDOS POR ANFETAMINAS Las ideas delirantes de persecución pueden aparecer poco después del consumo de anfetamina o de simpaticomiméticos de acción similar. La alucinación de larvas o gusanos que pululan por la piel o debajo de ésta puede conducir al rascado y a producir extensas escoriaciones de la piel. Puede haber una marcada ansiedad, labilidad emocional, despersonalización y amnesia posterior del episodio. Normalmente, el trastorno remite cuando desaparece la sustancia del organismo, habitualmente en un día, pero a veces dura algunos días. Se ha comprobado que las anfetaminas pueden provocar estados psicóticos temporales que algunas veces persisten durante semanas o incluso más, a pesar de retirar la droga. Existe mucha similitud entre la psicosis inducida por anfetaminas y la esquizofrenia paranoide, aunque algunos síntomas que permiten muchas veces diferenciarlas.

33. ESTUDIOS NEUROBIOLÓGICOS EN EL LABORATORIO Filtrado sensorial Inhibición por pre-pulso (PPI) La disminución de la capacidad de filtrar información irrelevante parece contribuir a ciertas manifestaciones psicóticas incluyendo la falta de atención, la distracción y los déficits cognitivos. Este test se utiliza para evaluar modelos animales de esquizofrenia y potencial terapéutico de antipsicóticos.

34. Toxicidad de la metanfetamina National Drug Threat Survey 2007 • La metanfetamina es un estimulante potente de larga duración con grandes propiedades adictivas. Normalmente se presenta en forma de polvo con variedad de colores. Se vende en forma de pastillas, capsulas, polvo o cristales. • La metanfetamina se puede tomar por vía oral, esnifar, fumar o inyectar. En forma de cristales, se aspira al fumarse. • El uso prolongado de metanfetamina puede producir daños físicos y psicológicos, incluyendo perdida severa de peso, caries severas en dientes, llagas, problemas cardiovasculares, convulsiones y alucinaciones. • Induce paranoia y puede resultar en ideas homicidas o suicidas. • Produce pérdida de tejido cerebral y daño persistente en neuronas monoaminérgicas.

35. Toxicidad de la metanfetamina 10 años de uso de metanfetamina

36. El caudado Estriado dorsal Estriado ventral El putamen Nucleo accumbens Efectos de las anfetaminas en el sistema dopaminérgico meso-estriatal

37. En el hombre, estas técnicas son utilizadas para detectar zonas del cerebro implicadas en diferentes enfermedades neurológicas. La tomografía de emision de positrones (PET). Lesión traumática producida por una pedrada Esta técnica consiste en administrar al paciente una inyección de 2-desoxiglucosa radioactiva y la cabeza del sujeto se situa en un aparato de TEP. A medida que el isótopo radioactivo decae, emite partículas subatómicas llamadas positrones. El equipo de TEP consta de una serie de detectores capaces de determinar la procedencia de estas partículas, y un ordenador utiliza esta información para generar una imagen de una sección del cerebro, mostrando los niveles de actividad de esta sección.

38. Amphetamine T stat Alcohol 7.0 T stat 7.0 3.5 4.5 Liberación de DA producida por la anfetamina

39. Placebo / PET Amphetamine / PET Amphetamine / PET Amphetamine / Sham PET Amphetamine / Sham PET Day 1 3 5 7 21 Sensibilización • Dosis repetidas de anfetamina tienen un efecto estimulante cada vez mayor. • Esta sensibilización del sistema DA ha sido implicada en: • Esquizofrenia • Adicción • Recaída

40. x = 23 y = 7 z = -2 8 t 3 Aumento de la liberación de DA durante la sensibilización Pre-sensitization Post-sensitization 6.0 t 2.5 1st – 4th amphetamine dose

41. Neurotoxicidad de la metanfetamina Perdida de tejido cerebral en consumidores de metanfetamina

42. Neurotoxicidad de la metanfetamina La metanfetamina daña los terminales dopaminérgicos y puede producir apoptosis que conduce a la muerte celular en varias áreas cerebrales. Degeneración de fibras serotonérgicas producidas por la metanfetamina en la corteza y el estriado de ratas.

43. La metanfetamina produce una disminución persistente en la función dopaminérgica

44. Factores que contribuyen a la neurotoxicidad DA inducida por la metanfetamina • (1) Aumento de DA en el citosol y formación de especies reactivas a través de la auto-oxidación de la DA; debido a: • La inhibición de la función mitocondrial y disminución de la energía celular. • La disminución en DAT • Las alteraciones en el VMAT-2 • (2) Implicación de los receptores DA D1 en la formación de ROS • (3) Implicación de los receptores DA D2 en el tráfico del VMAT-2 • (4) Hipertermia • (5) Aumento del influjo de Ca2+ mediado por receptores glutamatérgicos ionotrópicos que conlleva a daño mitocondrial y formación de especies reactivas (NO). • (6) Producción de ROS como consecuencia de la activación de la microglía.

45. La exposición a largo plazo a la metanfetamina causaba una depresión de la maquinaria sináptica de la dopamina en la región corticostriatal que duraba durante meses después de que los ratones ya no recibían la droga. Sin embargo, una dosis de metanfetamina revertía los efectos depresivos sobre la maquinaria sináptica de la dopamina.

46. Usos terapéuticos de las anfetaminas • El tratamiento de la narcolepsia (anfetamina) • Trastorno por déficit de atención (metilfenidato, pemolina) • Disminución del hambre, o sea anorexígenos (fenilpropanolamina, fenfluramina, fentermina, dexfenfluramina, fenmetrazina, mazindol o fenproporex, entre otros) • Vasoconstrictores para el tratamiento de las rinitis (fenilpropanolamina).

48. Usos terapéuticos de las anfetaminas Trastorno por Déficit de Atención con Hiperactividad (TDAH) DEFINICIÓN: El TDAH es un problema principalmente de origen genético en el que existe una alteración en los neurotransmisores o mensajeros de la parte frontal del cerebro. Esta parte del cerebro es la responsable de inhibir los impulsos automáticos, planificar una acción, mantener una acción con un objetivo, y reducir las distracciones para enfocar la atención en la parte importante de lo que estamos haciendo. TRATAMIENTO: El metilfenidato es un estimulante que mejoran tanto la hiperactividad como la inatención en niños con TDAH. Hay más de 50 años de experiencia con ésta medicación, y más de 150 estudios en diversos países confirman que es eficaz y segura en el tratamiento de niños con TDAH. Aunque suele tolerarse bien, como es un estimulante a veces puede producir algunos efectos secundarios generalmente leves y fácilmente reversibles bajando la dosis. Estos serían: disminución del apetito, o disminución del sueño (la última dosis no debe darse más tarde de las 4 o 5 de la tarde). En niños con historia de Tics motores, a veces empeoran los tics con metilfenidato. El efecto del metilfenidato es rápido, por lo que en unos pocos días se puede notar una mejoría.

49. Usos terapéuticos de las anfetaminas NARCOLEPSIA La narcolepsia es un trastorno del sueño de origen neurológico cuya principal característica es la excesiva somnolencia diurna. El paciente suele sentirse amodorrado, bien continuamente o en diferentes momentos del día, y en ocasiones, esta somnolencia es tan repentina e intensa que acaba durmiéndose: es lo que se denomina “ataques de sueño”. Algunas personas pueden tener varios ataques de sueño durante el día y éstos pueden durar desde pocos minutos a más de una hora.