Giuseppe Santangelo, U.O. di Neuropsichiatria Infantile “Ospedale G. Di Cristina”

1. SINDROME DI KARTAGENER E CEFALEA : ASSOCIAZIONE SINDROMICA O RILIEVO OCCASIONALE ? Giuseppe Santangelo, U.O. di Neuropsichiatria Infantile “Ospedale G. Di Cristina” Azienda di Rilievo Nazionale ed Alta Specializzazione “Civico - Ascoli - Di Cristina” Palermo e-mail: gsantangelo@virgilio.it

2. LA CEFALEA E’ PRESENTE IN ENTRAMBI I SESSIFINO ALLA PUBERTA’ EPIDEMIOLOGIA DELL’EMICRANIA PREVALENZA IN RELAZIONE A SESSO E ETA’

3. MA DIVIENE PREDOMINANTE NEL SESSO FEMMINILE DAL MENARCA ALLA MENOPAUSA ATTRAVERSANDO TUTTE LE TAPPE DELLA VITA DELLA DONNA EPIDEMIOLOGIA DELL’EMICRANIA PREVALENZA IN RELAZIONE A SESSO E ETA’

4. 30 25 20 15 10 5 0 0 20 30 40 50 60 70 80 90 EPIDEMIOLOGIA DELL’EMICRANIA PREVALENZA IN RELAZIONE A SESSO E ETA’ Lipton & Stewart, 1993

5. QUANDO IL MAL DI TESTA E’ DONNA? CEFALEA DURANTE IL CICLO MESTRUALE 60% ACHEAMERICAN COUNCIL FOR HEADACHE EDUCATION

6. QUANDO IL MAL DI TESTA E’ DONNA? 10% SOLO DURANTE IL CICLO ACHEAMERICAN COUNCIL FOR HEADACHE EDUCATION

7. “DE HEMICRANIA MENSTRUA” JOHANNIS VAN DER LINDEN 1660 STORIA DELLA MEDICINA

8. L’ANDAMENTO DELLA CEFALEA E’ INFLUENZATO POSITIVAMENTE DALLE GRAVIDANZE E DALLA MENOPAUSA CEFALEA E GRAVIDANZA

9. RIMEDI NATURALI CEFALEA E GRAVIDANZA • ESSERE SEMPRE INCINTA • ASPETTARE LA MENOPAUSA

10. LA CEFALEA E’ FACILITATA MAGGIORMENTE DALLE PILLOLE A BASSO DOSAGGIO ESTROGENICO E SPECIFICATAMENTE NELLA PAUSA SETTIMANALE CEFALEA E PILLOLA PRESCRIVERE PILLOLE MONOFASICHE GARANTIRE LIVELLI ORMONALI COSTANTI PROGESTERONE A MINORE ATTIVITA’ ANDROGENICA

11. E’ IMPORTANTE SOTTOLINEARE CHE L’USO DEI CONTRACCETTIVI ORMONALI IN DONNE GIOVANI CHE SOFFRONO DI CEFALEA PUO’ PREDISPORRE ALL’ISCHEMIA CEREBRALE CEFALEA E PILLOLA SEGNALARE IMMEDIATAMENTE EVENTUALI MODIFICAZIONI DELLE CARATTERISTICHE DEGLI ATTACHI DI CEFALEA EVITARE ABITUDINI NOCIVE (ALCOOL, FUMO, ECCESSIVO AUMENTO DI PESO)

12. “... si era soliti per l’innanzi di fare una diagnosi differenziale delle cefalee o per il carattere del dolore o per la distribuzione dello stesso …” da: B. SACHS A TREATISE OF THE NERVOUS DISEASE OF CHILDREN NEW YORK 1895

13. CLASSIFICAZIONE DELLA CEFALEA SECONDO B. SACHS 1895 • EMICRANIA • CEFALEA CAUSATA DA: • ANEMIA E CATTIVA NUTRIZIONE • NEURASTENIE • EPEREMIA TRANSITORIA COME AVVIENE NELLE CARDIOPATIE OD ALL’EPOCA DELLE MESTRUAZIONI • DISTURBI GASTRICI • IRRITAZIONE GENITALE • MALATTIE DELL’ORECCHIO • MALATTIE ORGANICHE DEL CERVELLO O DELLE SUE MEMBRANE (COMPRESE LE MALATTIE SIFILICHE) • STUDII PRODROMICI DELLE MALATTIE INFETTIVE ACUTE • MALARIA • INTOSSICAZIONI UREMICHE • ALTRE INFLUENZE TOSSICHE

14. SECONDA EDIZIONE DELLA CLASSIFICAZIONE DELLE CEFALEE IHSXIINTERNATIONAL HEADACHE CONGRESSROME, 13-16THSEPTEMBER 2003 EMICRANIA CEFALEA DI TIPO TENSIVO CEFALEA A GRAPPOLO E ALTRE TACs ALTRE CEFALEE PRIMARIE CEFALEA ATTRIBUITA A TRAUMA CRANICO O DEL COLLO CEFALEA ATTRIBUITA A MALATTIE VASCOLARI INTRACRANICHE O CERVICALI CEFALEA ATTRIBUITA A MALATTIE INTRACRANICHE NON VASCOLARI CEFALEA ATTRIBUITA ALL’UTILIZZO DI SOSTANZE O ALLA LORO SOSPENSIONE CEFALEA ATTRIBUITA AD INFEZIONI CEFALEA ATTRIBUITA AD ALTERAZIONI DELL’OMEOSTASI CEFALEA O DOLORE FACCIALE ATTRIBUITO A PATOLOGIE DEL CRANIO, COLLO, OCCHI, ORECCHI, NASO, SENI, DENTI, BOCCA O ALTRE STRUTTURE CRANICHE O FACCIALI CEFALEA ATTRIBUITA A PATOLOGIE PSICHIATRICHE NEVRALGIE CRANICHE E CAUSE CENTRALI DI DOLORE FACCIALE ALTRE CEFALEE, NEVRALGIE CRANICHE, DOLORE FACCIALE CENTRALE O PRIMARIO

15. SECONDA EDIZIONE DELLA CLASSIFICAZIONE DELLE CEFALEE IHSXIINTERNATIONAL HEADACHE CONGRESSROME, 13-16THSEPTEMBER 2003 EMICRANIA CEFALEA DI TIPO TENSIVO CEFALEA A GRAPPOLO E ALTRE TACs ALTRE CEFALEE PRIMARIE CEFALEA ATTRIBUITA A TRAUMA CRANICO O DEL COLLO CEFALEA ATTRIBUITA A MALATTIE VASCOLARI INTRACRANICHE O CERVICALI CEFALEA ATTRIBUITA A MALATTIE INTRACRANICHE NON VASCOLARI CEFALEA ATTRIBUITA ALL’UTILIZZO DI SOSTANZE O ALLA LORO SOSPENSIONE CEFALEA ATTRIBUITA AD INFEZIONI CEFALEA ATTRIBUITA AD ALTERAZIONI DELL’OMEOSTASI CEFALEA O DOLORE FACCIALE ATTRIBUITO A PATOLOGIE DEL CRANIO, COLLO, OCCHI, ORECCHI, NASO, SENI, DENTI, BOCCA O ALTRE STRUTTURE CRANICHE O FACCIALI CEFALEA ATTRIBUITA A PATOLOGIE PSICHIATRICHE NEVRALGIE CRANICHE E CAUSE CENTRALI DI DOLORE FACCIALE ALTRE CEFALEE, NEVRALGIE CRANICHE, DOLORE FACCIALE CENTRALE O PRIMARIO ANCHE SE LE DIVERSE FORME SONO MOLTO MENO NUMEROSE, LE CEFALEE PRIMARIE SONO MOLTO PIU’ FREQUENTI NELLA POPOLAZIONE RISPETTO ALLE FORME SECONDARIE

16. 3 QUALE TERAPIA ? 2 SE PRIMARIA, QUALE DIAGNOSI ? 1 PRIMARIA O SECONDARIA ? PAZIENTE CON CEFALEA

17. DIAGNOSI BASATA SU: Dati anamnestici Esame obiettivo generale Esame neurologico Analisi di laboratorio Neuroimaging

18. LINEE GUIDA

19. CEFALEE PRIMARIE CRITERI DIAGNOSTICI IHS A. Almeno 5 attacchi B. Dolore di intensità marcata, unilaterale costante, periorbitario, della durata da 15 a 180 minuti C. Associata a (almeno uno): - Iniezione congiuntivale - Sudorazione facciale - Lacrimazione - Miosi - Ostruzione nasale - Ptosi palpebrale - Rinorrea - Edema palpebrale - Irrequietezza D. Frequenza da 1 attacco ogni 2 gg a 8 al dì A. Almeno 5 attacchi B. Durata di 4-72 ore C. Almeno 2 - unilaterale - dolore pulsante - intensità moderata- forte - aggravato da attività fisica D. Almeno uno: - nausea e/o vomito - fono e fotofobia A. Almeno 10 attacchi B. Durata da 30 minuti a 7 giorni C. Almeno 2 - bilaterale - dolore gravativo- -trafittivo - intensità lieve- -moderata - non aggravato da attività fisica D. Entrambi i seguenti: - non nausea o vomito - fono o fotofobia EMICRANIA CEFALEA TENSIVA CEFALEA A GRAPPOLO

20. DIAGNOSI DIFFERENZIALE TRA LE CEFALEE PRIMARIE

21. LA SINDROME DI KARTAGENER /SIEWERT • MALATTIA GENETICA MOLTO RARA A TRASMISSIONE AUTOSOMICA RECESSIVA. • CODIFICATA DA KARTAGENER • Siewert AK: Uber einem Fall von Bronchiectasie bei einem Patienten mit Situs inversus viscerum. • Berliner klinischeWochenschrift 1904, 41:139-141. • Kartagener M: Zur Pathogenese der Bronchiektasien. I. Mitteilung: Bronchiektasien bei Situs viscerum inversus. • Beiträge zur Klinik und Erforschung der Tuberkulose und der Lungenkrankenheiten 1933, 83:489-501. • Kartagener M: Zur Pathogenese der Bronchiektasien. Situs viscerum inversus und polyposis nasi in einem Falle familiärer Bronchiektasien. • Beiträge zur Klinik und Erforschung der Tuberkulose und der Lungenkrankenheiten 1935, 87:489. • Kartagener, M., and P. Stucki. 1962. Bronchiectasis with situs inversus. • Arch. Pediatr. 79: 193-207 • HA UNA PREVALENZA DI 1:15000 CON 70 NUOVI CASI/ANNO (DATI INGLESI 2003) • NON ESISTONO TEST PER VALUTARE I PORTATORI NE PER EFFETTUARE UNA DIAGNOSI PRENATALE • AVENDO GLI STESSI SINTOMI, QUESTA CONDIZIONE POTREBBE APPARTENERE ALLA SINDROME DA DISCINESIA CILIARE PRIMITIVA. • I SINTOMI COMPAIONO FIN DALL'INFANZIA E POSSONO ASSOCIARE TOSSE E BRONCORREA CRONICA, RINITE CRONICA CON POLIPOSI NASALE, AGENESIA DEI SENI FRONTALI E OTITI RECIDIVANTI. • IL SITUS INVERSUS È GENERALMENTE COMPLETO, MA PUÒ ANCHE ESSERE PARZIALE (DESTROCARDIA ISOLATA O TRASPOSIZIONE ISOLATA DEGLI ORGANI ADDOMINALI). SPESSO VIENE IGNORATO ED È ASINTOMATICO. • POSSONO ESSERE ASSOCIATE CARDIOPATIE, AD ESEMPIO IL DIFETTO INTERATRIALE, L'IPOPLASIA DELL'ALBERO VASCOLARE DEL POLMONE DESTRO, LA TRASPOSIZIONE DEI GROSSI VASI. NON È DISPONIBILE UNA TERAPIA EZIOLOGICA. TUTTAVIA, È IMPORTANTE EFFETTUARE LA DIAGNOSI E CURARE TEMPESTIVAMENTE QUESTI PAZIENTI. • DAL PUNTO DI VISTA RESPIRATORIO, È INDISPENSABILE UNA TERAPIA TEMPESTIVA E SPECIFICA PER LE SINUSITI E LE INFEZIONI BRONCOPOLMONARI, AL FINE DI LIMITARE IL DETERIORAMENTO DELLA FUNZIONALITÀ RESPIRATORIA. • DAL PUNTO DI VISTA CARDIACO, I PAZIENTI DEVONO ESSERE SOTTOPOSTI AD UN MONITORAGGIO REGOLARE; TALVOLTA È NECESSARIA LA CARDIOCHIRURGIA PER CORREGGERE LE MALFORMAZIONI CARDIACHE CONGENITE.

22. Anosmia/Cacosmia (Segno molto frequente) • Cuore in posizione anomala/Destrocardia (Segno molto frequente) • Eredità Autosomica Recessiva (Segno molto frequente) • Infezioni respiratorie croniche (Segno molto frequente) • Situs inversus (Segno molto frequente) • Sordità di trasmissione/conduzione (Segno molto frequente) • Insufficienza respiratoria (Segno frequente) • Sterilità/ipofertilità (Segno frequente) • Asplenia (Segno occasionale) • Deficit dell'immunità umorale (Segno occasionale)

23. KARTAGENER SYNDROME (244400) Clinical Synopsis

25. THE BRAIN EPENDYMA HAS A CILIATED EPITHELIUM. HOWEVER,LITTLE IS KNOWN ABOUT THE NEUROLOGICAL MANIFESTATIONS OF PRIMARY CILIARY DYSKINESIAIN PEDIATRIC POPULATIONS REPORTS OF HYDROCEPHALUS CAN BE FOUND IN THESE PATIENTS 1-2 PRIMARY CILIARY DYSKINESIA PATIENTS MIGHT REPORTSEVERE CEPHALEA, WHICH MAY REFLECT DECREASED CIRCULATION OF CEREBROSPINAL FLUID, ASSOCIATED WITH IMPAIRED CILIARY ACTIVITY CHRONIC INFECTIONS OF THE FRONTAL SINUS ALSO CONTRIBUTE TO THE APPEARANCE OF THIS SYMPTOM1 1. Carson JL, Collier AM. Ciliary defects: cell biology and clinical perspectives. Adv Pediatr 1988; 35:139-66. 2. De Santi MM, Magni A, Valletta EA, Gardi C, Lungarella G. Hydrocephalus, bronchiectasis, and ciliary aplasia. Arch DisChild 1990; 65:543-4. De Boode WP et al. Primary ciliary dyskinesia; a questionnaire study of the clinical aspects Ned Tijdschr Geneeskd. 1989 Nov 25;133(47):2338-41 FREQUENZA DI CEFALEA NEL 38% DEI PAZIENTI (13 SU 34) Noone PG et al. Primary ciliary dyskinesia: diagnostic and phenotypic features. Am J Respir Crit Care Med. 2004 Feb 15;169(4):459-67. Chronic rhinitis/sinusitis (n = 78; 100%) Recurrent otitis media (n = 74; 95%) Neonatal respiratory symptoms (n = 57; 73%) Situs inversus (n = 43; 55%) Mucoid Pseudomonas aeruginosa (n = 12; 15%)(> 30 years) Nontuberculous mycobacteria (n = 8; 10%)(> 30 years)

26. SECONDA EDIZIONE DELLA CLASSIFICAZIONE DELLE CEFALEE IHSXIINTERNATIONAL HEADACHE CONGRESSROME, 13-16THSEPTEMBER 2003 EMICRANIA CEFALEA DI TIPO TENSIVO CEFALEA A GRAPPOLO E ALTRE TACs ALTRE CEFALEE PRIMARIE CEFALEA ATTRIBUITA A TRAUMA CRANICO O DEL COLLO CEFALEA ATTRIBUITA A MALATTIE VASCOLARI INTRACRANICHE O CERVICALI CEFALEA ATTRIBUITA A MALATTIE INTRACRANICHE NON VASCOLARI CEFALEA ATTRIBUITA ALL’UTILIZZO DI SOSTANZE O ALLA LORO SOSPENSIONE CEFALEA ATTRIBUITA AD INFEZIONI CEFALEA ATTRIBUITA AD ALTERAZIONI DELL’OMEOSTASI CEFALEA O DOLORE FACCIALE ATTRIBUITO A PATOLOGIE DEL CRANIO, COLLO, OCCHI, ORECCHI, NASO, SENI, DENTI, BOCCA O ALTRE STRUTTURE CRANICHE O FACCIALI CEFALEA ATTRIBUITA A PATOLOGIE PSICHIATRICHE NEVRALGIE CRANICHE E CAUSE CENTRALI DI DOLORE FACCIALE ALTRE CEFALEE, NEVRALGIE CRANICHE, DOLORE FACCIALE CENTRALE O PRIMARIO

27. Criteri diagnostici per la definizione di cefalea secondaria • DIMOSTRAZIONE DELLA PRESENZA DI UN’ALTRA MALATTIA IN GRADO DI PROVOCARE UNA CEFALEA • LA CEFALEA COMPARE IN STRETTA CORRELAZIONE TEMPORALE CON UN’ALTRA MALATTIA O NON VI SONO ALTRE DOCUMENTAZIONI DI UN NESSO CAUSALE • LA CEFALEA REGREDISCE NETTAMENTE O ADDIRITTURA SCOMPARE ENTRO TRE MESI • (O MENO PER ALCUNE MALATTIE) DOPO UN TRATTAMENTO EFFICACE O DOPO LA REMISSIONE SPONTANEA DELLA MALATTIA CAUSALE

28. QUADRI CLINICI CHE SI PONGONO IN DIAGNOSI DIFFERENZIALE CON LA CEFALEA RISCONTRATA NEI SOGGETTI CON SINDROME DI KARTAGENER SECONDO LA CLASSIFICAZIONE ICHD 2ND EDS – CEPHALALGIA 2004 SUPPL 1 7.Headache attributed to non-vascular intracranial disorders 7.1 Headache attributed to high cerebrospinal fluid pressure 7.2 Headache attributed to low cerebrospinal fluid pressure 11. Headache or facial pain attributed to disorders of cranium, neck, eyes, ears, nose, sinuses, teeth, mounth or other facial or cranial structures 11.5 Headache attributed to rhinosinusitis 11.8 Headache attributed to other disorders of cranium, neck, eyes, ears, nose, sinuses, teeth, mounth or other facial or cranial structures

37. DATI PRELIMINARI CASISTICA • 18 PAZIENTI • 6 MASCHI - 12 FEMMINE • ETÀ MEDIA 2,7 AA (1- 45 AA) • TUTTI PRESENTAVANO SINTOMI RICORRENTI A CARICO DELLE ALTE E BASSE VIE AEREE E/O STERILITÀ • 3/17 SITUS VISCERUM INVERSUS COMPLETO • 1/17 POLISPENIA

38. IPOTESI DI LAVORO Familial hemiplegic migraine is a rare disease characterized by generations of families with recurrent migraine associated with transient weakness. 1. Four missense mutations on chromosome 19 within the gene encoding for the alpha-1 subunit of the P/Q neuronal calcium channel (CACNL1A4) have been identified. 2. The P/Q calcium channel is a voltage-gated ion channel that is widely expressed throughout the brain. 3. Defects in channel function could produce alterations in neuronal excitability, ultimately leading to cortical spreading depression? 4. Cortical spreading depression produces the clinical symptoms of migraine? Migraine as a "calcium channelopathy" is an appealing notion. Ophoff RA, Cell 1996;87:543-552.

39. IPOTESI DI LAVORO Central nervous system channelopathies Skeletal muscle and nerve channelopathies

40. IPOTESI DI LAVORO

41. I primi dati mostrerebbero una prevalenza di emicrania senza aura e di emicrania catameniale nei soggetti di sesso femminile con Sindrome di Kartagener. Tale categoria diagnostica non si è ritrovata nei soggetti di sesso maschile. Il significato di tale riscontro, tenendo conto della esiguità del campione, è incerto. Esso può essere un rilievo occasionale, vista la notevole incidenza di emicrania nella popolazione generale ed in particolar modo nel sesso femminile, legata anche all’età. Tuttavia non sono state rilevate casistiche internazionali che mostrano la presenza di tale patologia associata alla Sindrome. Il rilievo, inoltre, di cefalea nei soggetti con Kartagener sembrerebbe legata esclusivamente al deficit di motilità dell’epitelio ciliato dell’ependima. Qualora fosse confermato invece il dato di prevalenza, ciò aprirebbe la strada ad approfondire il discorso, estremamente attuale, di una possibile canalopatia alla base della Sindrome di Karatgener e della Fibrosi Cistica, a questo punto strettamente collegata alla genesi canalopatica dell’emicrania. CONCLUSIONI

42. GRAZIE SINDROME DI KARTAGENER E CEFALEA : ASSOCIAZIONE SINDROMICA O RILIEVO OCCASIONALE ?